Отличие невуса от меланомы

Как отличить родинку от меланомы

Меланома— это, как правило, злокачественная опухоль. Развивается такая опухоль из особых пигментных клеток, которые носят название мелантроциты. Это один из самых опасных видов рака кожи. Хотя меланому иногда немного разнят с этим заболеванием. Все дело в том, что главными клетками кожи считаются клетки, которые носят название кератиноциты, иными словами, эпителиальные клетки и клетки, под названием меланоциты, благодаря которым наша кожа меняет свой цвет во время загара. Злокачественная опухоль развивается именно в первом виде клеток, а опухоль, развивающаяся на уровне вторых клеток, как раз и называется меланомой. Развитие второго вида опухоли несет в себе огромную угрозу для организма человека. В этом случае происходит стопроцентное развитие метеостаз и тем самым ухудшение здоровья, с последующим поражением других органов раковыми клетками. Поэтому лечение меланомы требует незамедлительных и решительных действий. Для того, чтобы избежать всяких проблем со здоровьем, необходимо очень четко уметь отличить меланому от обычной родинки. Давайте попробуем, в рамках темы: «Как отличать родинки от меланом? » это выяснить.

Итак, чтобы отличить родинку от меланомы, в первую очередь, необходимо выяснить основные отличия этих двух особенностей родинок. А определить и запомнить эти отличия можно при помощи специальной азбуки. Иными словами, азбуки меланомы, которая состоит из четырех основных букв (А, В, С и Д).

Начнем мы с буквы «А», которая обозначает не что иное, как ассиметричность. Отличить родинку от меланомы можно, обратив внимание не ее форму и округлость. Если посмотреть на правильную родинку, то она абсолютно всегда должна иметь правильную форму. Для родинки свойственны овальное или круглое очертания, а вот для меланомы – беспорядочная и совсем непонятная форма.

Следующая буква в нашей азбуке меланомы, это буква «В», которая несет в себе такое понятие, как внешний вид самого контура. Отличить родинку от заболевания меланомы можно, внимательно глянув на ее края. Края, характерные для меланомы – это, как правило, не ровные, узорчатые, а для родинки, как раз наоборот, очень ровные и аккуратные.

Следующей отличительной чертой родинки от меланомы выступает ее цвет, который в нашей азбуке обозначен такой буквой, как «С». Правильная родинка имеет однотонный цвет, а вот меланома наоборот, включает в себе несколько цветовых оттенков – это как минимум два цвета из перечисленных: коричневый, черный, красный, каштановый или даже белый.

И наконец, последняя буква нашей отличительной пятерки – это буква «Д», которая обозначает сам диаметр, который поможет отличить родинку от меланомы. Чаще всего, меланома имеет размеры, которые превышают 5 миллиметров, а иногда даже встречаются такие, которые доходят до 1 сантиметра. Если вы выявили у себя на теле родинку таких размеров, немедленно обратитесь к врачу.

Чаще всего меланомы располагаются на таких участках кожи, как спина в районе чуть выше талии, голень ноги и части головы, покрытой волосами. Иногда даже такое явление, как меланома, можно наблюдать на участке кожи под ногтем.

Кстати, стоит отметить и тот факт, что около 25 % меланом могут развиваться из родимых пятен. Поэтому находиться на солнце с огромным количеством родинок на теле может быть опасно. Самые опасные факторы, при которых нужно беречь себя и свое тело, принимая солнечные ванны – это очень светлый пигмент вашей кожи, наличие веснушек, в раннем возрасте полученные ожоги от солнца, светлый или рыжий родной цвет волос, нахождение на теле трех родинок значимых размеров, наследственность. Это и есть основные признаки того, что вам необходимо беречь себя в летнее время, тем самым не провоцируя появление меланомы.

Успех в лечении меланомы, в первую очередь, зависит от того, на какой стадии была она выявлена. Поэтому только своевременное обследование может гарантировать вам успешную профилактику или лечение данного заболевания.

Кстати, по мнению многих дерматологов, без крайней на то необходимости, трогать родинку совсем не рекомендуется. И если у вас на теле очень подозрительно выглядит ваша родинка, паниковать вовсе не стоит. Такие родинки необходимо обследовать, примерно каждые 6 месяцев у специалиста. Только в случае того, если врач выявит прогрессирование данного накожного явления, необходимо прибегнуть к хирургическому вмешательству.

И напоследок мы хотим добавить, что полностью отказываться от так давно ожидаемого отпуска на берегу моря совсем не надо. Вот вам несколько основных правил, придерживаясь которых, вы сможете абсолютно безопасно провести ваш отпуск.

1. Запомните, что длительное и изнурительное нахождение под прямыми лучами солнца может совсем не сразу дать знать о себе. Иногда такие негативные последствия могут проявиться через некоторое время.

2. Перед приемом солнечных ванн постарайтесь не употреблять различные антибиотики. Это может привести к солнечному ожогу на коже, усиливая вашу чувствительность к ультрафиолетовым лучам.

3. Не забывайте пользоваться кремами, которые защищают вашу кожу от солнечных лучей.

4. Не загорайте на солнце в период с 11 часов утра и до 4 часов вечера.

5. Помните, что в ветряную или облачную погоду вероятность обгореть намного выше, чем в солнечную.

Придерживаясь этих несложных правил во время своего отдыха, вы сможете избежать нежелательных проблем со своим здоровьем.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему: Диагностика опухолей кожи меланоцитарного генеза

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностика опухолей кожи меланоцитарного генеза

На правах рукописи

ЧЕРВОННАЯ Лариса Владимировна

ДИАГНОСТИКА ОПУХОЛЕЙ КОЖИ МЕЛАНОЦИТАРНОГО ГЕНЕЗА

14.00.15 — патологическая анатомия 14.00.11 — кожные и венерические болезни

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования и в Институте пластической хирургии и косметологии МЗ РФ

академик РАЕН, профессор академик МАЭР, профессор

Член-корр. РАМН, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина

Зашита диссертации состоится У /час на заседании диссертационного Совета Д.208.072.04 при Российском государственном университете (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ Автореферат разослан —2003

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Необходимость исследования пигментобразующих опухолей кожи человека связана, в первую очередь, с изучением злокачественной меланомы — поздней ее диагностикой и плохим прогнозом (Waterhous J.et al., 1982; Flannery J.T.,et al.,1981; Serraino D. Et al.,1998; Marks R.,2000). В России заболеваемость меланомой за 2000 год составила 2% от всех других злокачественных опухолей, а летальность больных в течении перового года после установления диагноза достигла — 16,4% (Чиссов В.И., Старинский В.В.,М. 2001.С.191)

Плохой прогноз и высокая смертность больных меланомой обычно определяется поздней ее диагностикой и отсутствием онкологической настороженности при выявлении фоновых процессов.

В связи с этим большое значение приобретает четкая дифференциальная диагностика клинических и морфологических проявлений доброкачественных и предзлокачественных вариантов невусов а также выделение и описание характерных признаков возникновения и начала развития злокачественной меланомы -минимальной меланомы.

Потенциально опасной по трансформации в злокачественную меланому в настоящее время бесспорно считается одна из разновидностей меланоцитарных невусов — лентигинозная меланоцитарная дисплазия (диспластический невус), — являющаяся предшественником меланомы в 20 — 35% случаев (Clark W.H. et al.,1969; Marks R.et al.1990; Hirlimann A.F. Hardmeier T.R.,1991; Marghoob A.A.,et al.1994). Своевременное выявление характерных

клинических и гистологических признаков этого новообразования с проведением профилактического адекватного лечебного воздействия предупреждает возможность возникновения меланомы.

Большую актуальность имеет проблема ранней диагностики злокачественной меланомы, на начальных этапах ее развития, когда еще можно вылечить больного. Некоторые авторы считают необходимым выделять злокачественную меланому ранней стадии развития при 1 уровне инвазии по Кларку в отдельную форму, так как агрессивность опухолевого роста и прогноз на этом этапе развития меланомы идентичны таковым при раке «in situ», и выживаемость больных составляет 100% (Flotte T.J., 1990; Tron Y.A.,et al.1990; Tannous Z.S.,et al.2000). К сожалению, широко известен факт практически полного отсутствия в онкологических учреждениях больных меланомой начальных стадий развития (Блохин Н.Н.с соавт.1979). Этот положение не оправдано и парадоксально еще и тем, что эта опухоль, располагаясь на коже, относится к визуальным, то есть ее возникновение и развитие происходит «на глазах» больного и врача.

В решении этой проблемы большое значение имеет создание алгоритмов патогномоничных клинических и гистологических признаков ранней, минимальной меланомы, синдрома «малых признаков».

Учитывая большие сложности в дифференциации дисплазированного меланоцита лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественно трансформированного меланоцита меланомы, в дополнение к классическому гистологическому методу, необходимо привлекать новые объективные количественные методики, доступные для использования в специализированных учреждениях. Одним из таких методов является компьютерная

плоидометрия. Основан этот метод на изменении количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток при их малипгазации (Автандилов Г.Г. с соавт.1998; Боговский П.Л.,1982; Steinbeck R.G.1998).B генетических исследованиях установлено, что канцерогенез — многоступенчатый процесс разнообразных генетических изменений, приводящих к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток и проявляющейся в отклонении содержания ДНК от нормального к полиплоидным и анеуплоидным значениям в клетках злокачественных опухолей (Дубинин H.H., 1962; Dawson A.E.et al. 1993). Для доброкачественных опухолей характерна диплоидная мода с незначительным разбросом количества ДНК. Согласно существующей концепции «интерклонального равновесия» опухоль может состоять из нескольких, различающихся по количеству ДНК клонов, причем эта клональная конституция носит стабильный характер (Wurthner К et al.1972; Dawson А.Е. et al. 1993). При анализе патоморфологических признаков, традиционно основанных на субъективном восприятии, на современном уровне знаний необходимо привлекать для дифференциальной диагностики автоматизированные количественные методы, в частности компьютерную плоидометрию. Этот метод объективен, достоверен, легко доступен и достаточно прост в современных патологоанатомических отделениях, оснащенных компьютерами.

Уровень знаний по многим вопросам, касающихся биологических свойств инвазивных форм злокачественной меланомы, ее клинических и гистологических проявлений на современном этапе недостаточен и требует детальных исследований. Одним из загадочных проявлений этой опухоли является факт самопроизвольной резорбции (Chang Р, Knapper W.,1982), при этом,

нет единой точки зрения на прогноз при подобной форме течения меланомы.

Большое значение для клиники имеет выявление степени выраженности повреждаемости меланомы при предоперационном лучевом ее лечении. Наиболее объективной и достоверной оценкой эффективности лучевого воздействия может быть методика по определению индекса повреждения меланомы на основе количественного подсчета сохранившейся паренхимы опухоли (Лавникова с соавт. 1979,1981).

Одной из сторон, определяющей некоторые биологические проявления злокачественной меланомы, несомненно, являются иммунологические характеристики (Коростылева Т.А.,1982; Balabanow R.et al.1969; Otto FJ.et al.1999). Определение некоторых иммунных параметров у больных злокачественной меланомой на ранних этапах развития дают основания для предопределения прогноза на основе степени выраженности признаков специфических иммунных реакций.

Изучить клинические, гистологические, плоидометрические дифференциально — диагностические характеристики и биологические особенности различных вариантов меланоцитарных опухолей кожи.

1. На основании детального исследования меланоцитарных опухолей кожи создать клинико-морфологическую классификацию этих новообразований, выявить основания для оправданного терминологического обозначения.

2. Изучить клинические и гистологические особенности предмеланомных опухолей кожи: лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоза Дюбрейля.

3. Определить алгоритм симптомов «малых признаков» ранних стадий злокачественной меланомы — минимальной меланомы на фоне предмеланомных новообразований, создать «синдром малых признаков».

4. Исследовать своеобразные морфологические проявления инвазивной меланомы различных гистологических вариантов.

5. Изучить явления спонтанной и лучевой резорбции меланом.

6. Выявить некоторые иммунные реакции у больных меланомой и лентигинозной меланоцитарной дисплазией.

7. Создать таблицу стабильных плоидометрических показателей для невоцитарного невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественной меланомы.

• В результате проведенной работы по комплексному изучению большого количества меланоцитарных новообразований кожи человека (5712 наблюдений), сопоставления их особенностей и проявлений создана клинико-морфологическая классификация. По каждой нозологической единице новообразований даны дифференциально-диагностические тесты.

• На основе гистогенетических особенностей невоцитарных невусов систематизированы терминологические обозначения.

• Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения лентигинозной меланоцитарной дисплазии и ранние стадии развития меланомы на ее фоне — минимальной меланомы.

• Впервые в отечественной литературе выявлены и описаны клинические и морфологические проявления акральной меланомы.

• Выявлены своеобразные, патогномоничные гистологические признаки фибротизации невуса в виде «волос Венеры» и в злокачественной меланоме — реактивный отграничительный акантотический тяж, наряду с реактивным инфильтратом в периферических отделах опухоли, свидетельствующий о

высоте противоопухолевого иммунитета.

• Установлены стабильные плоидометрические показатели для невоцитарных, диспластических невусов и для меланомы.

• При компьютерной плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии обнаружены особые «X — клетки», по своим характеристикам идентичные малигнизированным меланоцитам, и, по-видимому, определяющие потенциальную злокачественность этого новообразования.

НАУЧНО — ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

• Проведенное изучение клинико-гистологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза, создание на этой основе классификации и алгоритма дифференциально — диагностических тестов позволят практическому врачу легко диагностировать эти новообразования, ориентироваться в их биологических свойствах, проводить адекватное лечение, прогнозировать течение и исход заболевания.

• Выделение в отдельную группу невусов с признаками дисплазии

меланоцитов под названием лентигинозная меланоцитарная дисплазия, являющихся, по нашим данным, в 17 % фоном для возникновения меланомы, детальное описание их клинических и гистологических проявлений позволят подходить с онкологической настороженностью к таким больным, выделять «группы риска» с постоянным динамическим врачебным наблюдением. Это будет иметь положительный эффект в предотвращении возможности возникновения меланомы на фоне диспластических невусов.

• Большое значение для диагностики меланомы на ранних, курабельных этапах ее развития имеет детально описанный в работе синдром «малых признаков», характерный для минимальной меланомы.

• Привлечение внимания врачей к начальным, незначительным проявлениям такого грозного заболевания, каким является меланома, несомненно, будет способствовать ранней диагностике и улучшать прогноз этого заболевания.

• Применение для исследования биологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза количественного метода -компьютерной плоидометрии позволило создать базу диагностических данных для каждой из исследованных групп этих новообразований. Это имеет большое значение в уточнении гистологического диагноза. Применение этого метода вполне доступно и легко осуществимо в современных лечебных учреждениях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Выявление критериев дифференциальной диагностики различных новообразований кожи меланоцитарного генеза; обоснование применяемой терминологии; создание на этой базе клинико — морфологической классификации.

2. Одним из важнейших моментов в предотвращении возникновения злокачественной мебланомы является своевременная диагностика особого невуса опасного по малигнизации лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса), разработаны и описаны биологические, клинические, гистологические и плоидометрические характеристики этого новообразования.

3. Начальные этапы развития злокачественной меланомы иа фоне диспластического невуса следует выделять в отдельную форму под названием: «минимальная меланома».

4. Применение на практике комплекса клинико-гистологических признаков детально описанного как «синдром малых признаков», улучшит диагностику меланомы на ранних этапах развития и тем самым предотвратит фатальный исход этого заболевания.

5. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной количественной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток — метода «диагностической плоидометрии».

6. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных объективных количественных показателей состояния ДНК в опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую плоидометрическую таблицу для невоцитарных невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса) и меланомы.

7. Самопроизвольная резорбция первичных меланом в большинстве наблюдений не сопровождается улучшением прогноза выживаемости больных со злокачественной меланомой

8. Достоверным и показательным методом оценки степени лучевой повреждаемости злокачественной меланомы после предоперационной лучевой терапии является подсчет сохранившейся паренхимы и определение «индекса повреждения».

9. Показана корреляция между стадией развития меланомы, активностью метастазирования и соотношением иммуноглобулинов в сыворотке крови больных меланомой. Выявлены идентичные показатели при лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоме

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно — практической конференции сотрудников кафедры патологической анатомии Российского государственного медицинского университета, кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования, врачами дерматологами и научными сотрудниками Института пластической хирургии и косметологии, сотрудниками отделения патологической анатомии МСЧ №1, AMO ЗИЛ. Отдельные разделы работы доложены и обсуждены на 5 международном конгрессе: «Радиоэлектроника в медицине» (Москва, 2003), на международных конгрессах врачей дермато-косметологов в 2000, 2001, 2002 и в 2003 годах.

Полученные результаты исследований легли в основу работы по дифференциальной диагностике меланоцитарных опухолей кожи врачей дерматологов Института пластической хирургии и косметологии, врачей патологоанатомов отделения патологической анатомии МСЧ №1 AMO ЗИЛ.

Основные положения диссертационного исследования включены в учебные программы для преподавания врачам и преподавателям различных городов России на кафедре патологической анатомии РМАПО, студентам и ординаторам ИПХиК.

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, среди них: одно открытие (диплом № 68 от 12.02.1998) и одно изобретение (авторское свидетельство №1150792 от 15.12.1984).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 320 источников литературы (107 отечественных и 213 зарубежных). Диссертация содержит 65 рисунков, 10 таблиц и 3 диаграммы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика материала и методов исследования

Наибольшее число пациентов с диагнозом «невус» попадает обычно к врачам дермато-косметологам, а все удаленные новообразования по существующим правилам направляются на гистологическое исследование, вследствие этого, работая в ИПХиК, мы собрали обширный материал доброкачественных, предзлокачественных и начальных форм злокачественных пигментных новообразований кожи меланоцитарного генеза.

Изучение меланом было проведено в основном на ретроспективном материале отделения патологической анатомии МНИОИ им. П.А.Герцена в период с 1976 по 1987 г.г., а также на диагностическом и консультативном материале кафедры патологической анатомии РМАПО и отделения патологической анатомии Онкологического клинического диспансера.

В исследуемый материал включены все, выделяемые гистологической классификацией ВОЗ, нозологические единицы меланоцитарных опухолей кожи. Сведения по характеру, количеству и распределению больных с различивши пигментными опухолями кожи меланоцитарного генеза представлены в графике.

Гистологическое исследование небольших доброкачественных новообразований — невусов проводилось после криогенного воздействия, электрокоагуляции, лазерной и ножевой эксцизии. При всех этих методах основными принципами являлись:

• непременное взятие удаленного новообразования в полном объеме для гистологического исследования и

• недопустимость воздействия повреждающих факторов на ткань опухоли до гистологического исследования.

Иногда присылаемые для исследования новообразования имели небольшие, крошковидные размеры (до 0,3см.); необходимость их исследования была подтверждена на практике: в отдельных случаях в них обнаруживались «случайные находки» — начальные фазы развития базальнокяеточного и метатипического рака, а также меланомы. При работе с таким материалом возникала необходимость особого подхода к методам его вырезки и проводки. Мы создали систему правил по вырезке подобного материала, а также разработали особую методику его быстрой проводки. В результате, время проводки занимало всего 3 часа, но качество гистологических препаратов при этом не страдало. Для классического метода гистологической диагностики материал фиксировали в нейтральном 10% формалине, заливали в парафин, окрашивали гематоксилином и эозином.

Для выявления «индекса повреждения» меланомы после лучевого воздействия на обычных гистологических препаратах в каждом из 5 срезов изучали по 5 случайных полей зрения. Определяли количество паренхимы путем подсчета неповрежденных опухолевых клеток при помощи 100-точечной морфометрической сетки Автандилова (1990). Подсчитывали точки, совпадающие с клетками паренхимы, и определяли ИП (индекс повреждения) по формуле: ИП= (Пк-По):Пкх 100%.

Для проведения плоидометрии использовали срезы толщиной 8 мкм., окрашенные по методу Фельгена без дополнительной окраски фона. Исследование проводили при помощи компьютерного анализатора изображений «Имаджер-ЦТ». Исследовали по 20 полей зрения для каждого наблюдения простого внутридермального невуса (24 наблюдения), диспластического невуса (32 наблюдения) и меланом

(20 наблюдений). «Имаджер-ЦТ» разработан и внедрен в медицинскую и биологическую практику Отделением компьютерной бионики ИНЛ’Г МФК г.Москвы и кафедрой патологической анатомии РМАПО (Автандилов Г.Г.,Баскаков В.Е.,Саниев К.Б.,2002). Отличительной особенностью анализатора является унификация алгоритма распознавания произвольных изображений, обнаружение и классификация объектов по яркостно-геометрическим параметрам. Результаты плоидометрии основывались на следующих принципах: в гистологических препаратах, окрашенных по Фельгену находили лимфоциты и по их средней интегральной яркости получали значение тканевого стандарта плоидности, который соответствовал двойному набору хромосом (2с.) Половина этого показателя соответствовала 1 единице плоидности и приравнивалась к 1с. Для получения данных о плоидности интерфазных ядер различных меланоцитарных опухолей, автоматически делили средние показатели интегральной яркости ядер их клеток на указанный стандарт, получая при этом искомые значения плоидности в клетках простого невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественной меланомы.

Кроме прямых признаков малигнизации, проявляющихся в увеличении средних показателей плоидности ядер опухолевых меланоцитов, мы использовали и косвенные дифференциально-диагностические морфометрические показатели опухолевой трансформации меланоцитов. Разработанные и используемые показатели представлены в таблице 1.

Параметры косвенных морфометрических диагностических показателей меланоцитарных опухолей кожи

1 Показатель полиморфизма ядер ППЯ Отношение между средними взвешенными и средними показателями площадей оптического сечения ядер клеток.

2 Индекс накопления ДНК ИНДНК Средний взвешенный показатель измеряемых клеток, показатель активности синтеза ДНК в ядрах

3 Коэффициент анеуплоидии — КА Отношение числа анеуплоидных ядер (содержание ДНК выше 4с.) к количеству диплоидных, триплоидных и тетраплоидных ядер

4 Пролиферативная активность.- ПА Отражает интенсивность роста: превышение показателя средней арифметической плоидности ядер клеток опухоли диплоидного уровня (П-2с.)

Статистический анализ данных проводился на кафедре медицинской кибернетики и информатики РГМУ с помощью программы для персонального компьютера. Программа позволяла проводить сравнение выделяемых групп с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения — точного критерия Фишера и критерия хи-

квадрат (параллельно вычислен традиционно используемый в биомедицинских исследованиях ькритерий Стыодента для нормально распределенных непрерывных переменных). Программа для каждого признака автоматически поводила попарное сравнение выделяемых групп, выявляла достоверные различия между ними. Использовались следующие уровни значимости различий: р 3 мм 234,7±29,3 198,6±7,9 147,2+6,1 1016,3+27,9

(5,5±0,4) ст=124,1 о = 41,6 ст = 31,7 ст = 145,5

п=18(0) п = 27 (0) п = 27 (0) п = 27 (0)

7. Меланома > 3 195,5+84,6 201,0±6,2 138,1+5,1 1030,1+14,2

мм (9Д±1,2) с а = 133,0 а = 29,1 ст = 23,7 ст = 66,6

метастазами в лим- п= 15 (15) п = 22 (22) п = 22 (22) п = 22 (22)

РЬ2 0,05 >0,05 0,05 0,05 0,05

* ЛМД — лентигинозная меланоцитарная дисплазия. .

** Толщина опухоли по Бреслоу. Примечание. Цифры в скобках — средняя величина; цифры в скобках при п — число больных с метастазами в лимфатических узлах.

ПЛОЙДОМЕТРИЯ ПРИ ДИФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ВНУТРИДЕРМАЛЬНЫХ НЕВУ СОВ,

ЛЕНТИГИНОЗНОЙ МЕЛАНОЦИТАРНОЙ ДИСИЛАЗИИ (ДИСПЛАСТИЧЕСКОГО НЕВУ CA) И МЕЛАНОМЫ.

Важную часть наших исследований составляло изучение количественных параметров генетического материала (ДНК) ядер меланоцитов пигментных опухолей кожи. Учитывая сложность дифференциальной диагностики, основанной лишь на визуальной оценке гистологических признаков, мы посчитали необходимым использовать автоматизированный метод анализа изображений -компьютерную плоидометрию, дающую количественные параметры изучаемой ткани, не зависящие от субъективной оценки.

Плоидометрия — измерение ДНК в ядрах клеток, рассматривается многими исследователями как надежный и информативный метод в диагностике пролиферативных и опухолевых заболеваний (АвтандиловГ.Г., 1996,2002; Лоранская И.Д.,2002; Stolz W.,Schmoeckel C.et al.1987), успешно апробирован при изучении канцерогенеза (Автандилов Г.Г.,Казанцева И.А., Червонная Л.В.1998). Нарушение созревания опухолевых клеток при дисплазии и злокачественной трансформации тесно связано с количественными изменениями ДНК, проявляющимися в соответствии с закономерностью экспоненциального накопления ДНК, в нарастании признаков плоидометрии в процессе канцерогенеза. Именно специфические изменения генетической формации опухолевых клеток, связанные с мутациями и проявляющиеся в плоидометрии и анеуплоидии, являются основой злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии (Боговский П.А.,1982).

Анализ информативности показателей плоидометрии при дифференциальной диагностике внудридерамальных невусов, диспластических невусов и меланом

Анализ патоморфологических признаков традиционно основан на субъективном восприятии, в связи с чем, в последние годы активно развиваются автоматизированные методы анализа изображений, дающие количественные оценки параметров, не зависящие от субъективной оценки исследователя. Тем не менее, при внедрении новых методов анализа необходимо проводить сравнительный анализ точности новых методов на случаях, верифицированных традиционным гистологическим методом исследования. Плоидометрия, является наиболее информативным и достоверным методом выявления количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток, в диагностике опухолевых образований, однако до настоящего времени этот метод исследования не использовался для сравнения меланоцитов в доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных пигментообразующих опухолях кожи.

С целью выявления диагностически значимых показателей, получаемых при проведении плоидометрии, было проведено сравнение трех групп наблюдений: 1-я группа — наблюдения (препараты) с диагнозом внутридермальный невус (24 препаратов), 2-я группа — препараты с диагнозом диспластический невус (32 препаратов) и 3-я группа — препараты с диагнозом меланома (17 препаратов). Результаты сравнения приведены в таблице 4.

Анализ результатов плоидометрии, приведенных в таблице 4 позволяет выделить некоторые характерные особенности сравниваемых групп наблюдений.

Средние значения и частоты встречаемости показателей плоидометрии в препаратах с установленным диагнозом: иутридермальный невус (1 группа), испластический невус (2 группа)и мелаиома (3 группа).

Признаки Группа 1 Внутридер -мальныи невус (24 преп) Группа 11 Диспласти ческий невус (32 преп) Груши Меланома (17 преп) Средние значения (М ± т) или частота выявления (%)

Средняя плоидность =5ед 3.67 ±0.06 71% 29% 0% 4.11 ±0.05 9% 91% 0% 5.94 ± 0.23 0% 0% 100% 1-2,3 *** 2-3 *** 1-2,3 *** 1-2 *** 1-3 ** 2*** 3-1,2***

Плоидность: ср.кв.отклонение = 1.2 ед 0198 ± 0.03 71% 21% 8% 1.13 ±0.02 25% 38% 37% 1.69 ±0.11 6% 6% 88% 1-2 3 *** 2-3 *** 1-2,3 *** 2-3 ** 3-1 2 *** 1-2 **

Плоидность: средняя взвешенная = 3.6 ед 3.19 + 0.05 63% 33% 4% 3.35 ±0.03 25% 66% 9% 4.21 ±0.15 0% 12% 88% 1-2 ** 3-1,2 *** 2-1,3 ** 1-3 *** |_2 ** 2-3 *** 3-1,2***

Средняя площадь ядер = 450 ед 344.33 ± 6.34 75% 25% 0% 381.94 ± 5.25 16% 84% 0% 552.47 ± 21.6 0% 0% . 100% 1-2 3 *** 2-3 *** 1-2 3 *** 2-ГЗ *** 1-3 * 3-1,2 ***

Средн. площадь ядер: ср.кв.отклонение = 110ед 122.6 ± 29.1 75% 13% 13% 108.2 ±2.2 34% 54% 13% 161.9 ± 11.0 6% 6% 88% 2-3 *** 1-2 ** 1-3 *** 2-1,3 *** 3-1,2***.

Средн. Площадь ядер: средняя взвешенная = 330 ед 299.1 +5.4 71% 21% 8% 310.5 ±6.9 38% 31% 31% 400.6 ± 14.6 6% 0% 94% 3-1 7 *** + 1-2 ** 2-3** 1-3 2-3 ** 1-2 * 3-1,2 ***

Ядра: парадипл/ триплоид/тетраплои Д. = 100 ед 96.58 ± 5.51 17% 21% 63% 80.09 ± 3.87 19% 62% 19% 62.41 ± 6.82 53% 41% 6% 1_3 *** 2-1,3 * 3_1 2 ** 1-2,3 ***

Ядра: анеуплодия = 22 ед 11.79 ± 1.13 63% 33% 4% 16.13 + 1.11 34% 50% 16% 32.71 ± 2.61 0% 18% 82% 1-2 ** 3-1 2 *** 1-2 * 3-1,2 *** 2-3 ** 3-1,2 ***

Ядра: доля анеупло-идных от других ядер = 0.40 ед 0.13+0.02 88% 4% 8% 0.17 ± 0.01 47% 53% 0% 0.63 ±0.12 6% 29% 65% 3-1 2 *** 1-2 3 *** 7-3 ** 1-2’*** 2-3 * 3-1,2 ***

Ядра: пролиферативная активность = 3.0 ед 1.67 + 0.06 71% 29% 0% 2.09 + 0.06 13% 88% 0% 3.94 + 0.23 0% 0% 100% 1-2 з*** 2-3 *** 2_2 з *** 1-2’*** 1-3 * 3-1,2 ***

Примечание: достоверность различий для средних значений признаков определялась с использованием параметрического критерия Стьюдента, а для частот выявления признаков — с использованием точного критерия Фишера (ТКФ); уровни значшюсти различий р =5ед 7 4

Плоидность: ср.кв.отклонение = 1.0 ед 4 3

Плоидность: средняя взвешенная = 3.2 ед 3 2

Средняя площадь ядер = 450 ед 5 4

Средн. Площадь ядер: ср.кв.отклонение = 110 ед 3 5

Средн. Площадь ядер: средняя взвешенная = 330 ед 2 1 4

Ядра: парадипл/ триплоид/тетраплои д. = 100 ед 3

Ядра: анеуплодия = 14 ед 2 2

Ядра: доля анеупло-идных от других ядер = 0.20 ед 2 5

Ядра:пролиферат.ак тивность =3.0 ед 6 4

Использовать диагностическую таблицу можно следующим образом: по выявленным на препарате значениям отдельных характеристик определяются соответственно баллы в пользу одного из диагнозов; баллы, собранные в пользу каждого из диагнозов (баллы в каждом столбце) суммируются и тот диагноз, который накопит большую сумму, считается более вероятным.

Точность диагностики двух сравниваемых групп с использованием байесовской последовательной диагностической процедуры, полученная на списке признаков, приведенных в таблице 5, составила на скользящем экзамене 75% и 84% для доброкачественной и предзлокачественной форм невусов, соответственно.

В заключение следует отметить, что повышение точности дифференциальной диагностики меланоцитарных опухолей, несомненно, заключается в использовании комплекса диагностических методов: клинического (выяснение данных анамнеза заболевания, наследственности и т.д.), макроскопического, гистологического, а также метода диагностической плоидометрии.

1. «Старение» простого невуса и формирование его вариантов связано с фазами инволюции меланоцита (меланоцит — невусная клетка — фиброзная ткань).

2. Создана клинико-морфологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи, адаптированная к практической деятельности врачей дерматологов, патологоанатомов и онкологов.

3. Для предотвращения возникновения и развития злокачественной меланомы, в особую группу невусов необходимо выделять лентигинозную меланоцитарнуто дисплазию, как фоновое новообразование, обладающее злокачественной потенцией.

4. Возникновение меланомы на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии, сопровождается появлением характерных макроскопических признаков, создан их алгоритм под названием «синдром малых признаков».

5. Меланома начального этапа развития на фоне лентигинозной меланоцитарной дисплазии имеет, в отличие от инвазивной меланомы, хороший прогноз, вследствие этого, ее следует выделять в отдельную форму, под названием: «минимальная меланома».

6. Акральная меланома имеет патогномоничные клинические и гистологические проявления, это определяет необходимость выделения ее в отдельную форму.

7. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей кожи повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток — метода «диагностической плоидометрии».

8. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных объективных показателей состояния ДНК в

опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую гатоидометрическую таблицу для внутридермального невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (дисполастического невуса) и меланомы.

9. Полученные результаты плоидности ядер доброкачественных, предзлокачественных и злокачественных меланоцитов подтвердили «закон экспоненциального накопления ДНК в процессе канцерогенеза», показано постепенное нарастание количества ДНК в ядрах: невоцит — 3,67с., диспластический меланоцит — 4,11с., злокачественный меланоцит — 5,94с.

10. При изучении результатов плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии выявлены единичные клетки, соответствующие по своим характеристикам злокачественным меланоцитам меланомы. Эти клетки, названные нами «X — клетки», скорее всего, имеют отношение к потенциальной возможности озлокачествления лентигинозной меланоцитарной дисплазии.

11. Ранние формы меланомы и лентигинозная меланоцитарная дисплазия имеют одинаковые результаты по некоторым иммунным реакциям: концентрация одного из сывороточных иммуноглобулинов (^М) у больных с этими диагнозами была идентичной и коррелировала с выраженным реактивным лимфо-плазмоцитарным инфильтратом.

12. Полная самопроизвольная резорбция первичного очага злокачественной меланомы не сопровождается улучшением прогноза: 75% больных умерло от метастазов меланомы.

13. Степень лучевой резорбции меланомы после предоперационного курса лучевой терапии наиболее целесообразно определять при помощи подсчета «индекса повреждения».

1. При диагностике пигментных опухолей кожи целесообразно применять клинико-морфологическую классификацию, отражающую патогенез, биологические свойства, клинические и гистологические характеристики этих опухолей.

2. Для профилактики возникновения меланомы следует активно выявлять пигментные новообразования, являющиеся опасными по трансформации в злокачественную меланому — лентигинозную меланоцитарную дисплазию и меланоз Дюбрейля, и создавать «группы риска».

3. С целью улучшения прогноза и выживаемости больных меланомой необходима ранняя диагностика этой опухоли, основанная на знании «синдрома малых признаков», характерных для «минимальной» меланомы.

4. В комплекс диагностического исследования пигментных меланоцитарных новообразований следует включать компьютерную диагностическую плоидометрию, для верификации диагноза используя данные предлагаемой нами таблицы результатов плоидометрии доброкачественных, диспластических и злокачественных опухолей.

5. Для квалифицированной своевременной помощи пациентам с различными вариантами пигментных новообразований кожи целесообразно создать центр по их диагностике и лечению.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сравнительная морфология и содержание ДНК в первичных и метастатических очагах меланомы.// Материалы XI Молод, науч. конф. МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва, 1971, С. 34.

2. ДНК в меланоме Гардинг-Пасси в процессе воздействия луча лазера.// Материалы XI Молод, науч. конф. МНИОИ им. П.А.Герцена, Москва, 1971, С. 37-39.

3. Цитологические особенности и количественное содержание ДНК в меланоме Гардинг-Пасси после однократного воздействия луча лазера.// Тезисы докл. Всесоюз. симп. «Биол. и противооп. действие излучения лазеров», Киев, 1971, С. 48, (Соавт. С. Д. Плетнев, В.П. Городилова).

4. К характеристике плоидности меланом и невусов.// Вопросы онкологии, 1972, 1, С. 9-12, (Соавт. З.Д. Гладунова).

5. Микроспектрофотометрическое исследование содержания ДНК в первичных и метастатических очагах меланомы до и после лучевого лечения /англ. яз./.// Radiology RadioTherapy, 1972, 6, С. 13, 675-679. (Г .Г. Автандилов, З.В. Гольберт).

6. Сравнительное м-с-ф-м исследование содержания ДНК в клетках перв. и метастат. очагов меланомы.// Бюлл. экспер. биол. и мед., 1973, 4, С.77-79. (Соавт. Г.Г. Автандилов).

7. О спонтанной резорбции меланомы// Арх. патологии, 1977, 6, С. 36-42, (Соавт. З.Б. Гольберт, O.A. Романова).

8. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли.// Медицинская радиология, 1978, 3, С. 6-9, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

9. Оценка степени терапевтического повреждения опухолей человека с помощью морфологического метода.// Тезисы доклада на X съезде радиол, и ренг., 1977, Ереван, (Соавт. Г.А.Лавникова и др.).

10. Гистологический метод в оценке радиочувствительности и эффективности лучевой терапии.// Тезисы доклада на YI съезде пат. анат., 1977, Иваново, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

11. Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения.// Радиобиология, Радиотерапия, 1979, №4, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

12. Морфологический метод в оценке предоперационного лучевого воздействия.// Сб. «Комбинированный метод в лечении злокачественных новообразований», Москва, МНИОИ, 1979, С. 77-78, (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, С.А.Кобозева).

13. Морфологические критерии регрессии меланом и их использование для количественной оценки лучевого повреждения.// Вопросы онкологии, 1981, 4, С. 3-7, (Соавт. Г.А.Лавникова, HJI. Паплиян).

14. Два наблюдения беспигментной меланомы гортани.// Вестник оториноляринг., 1981,3, (Соавт. П.Г.Битюцкий, Л.Г.Кожанов).

15. Лентигиозная меланоцитарная дисплазия как предшественник развития меланомы.// Архив патологии, 1982, 12, С. 36-41, (Соавт. З.В.Гольберт, А.А.Клепиков, О.А.Романова).

16. Лентигиозная мелацитарная дисплазия — облигатная предстадия злокачественной маланомы.// В кн. «Респ. науч. конференция по актуальным вопросам онкологии», 1982, Ашхабат, (Соавт. З.В. Гольберт, Г.А. Франк, O.A. Романова).

17. Пути к ранней диагностике злокачественной меланомы.// Вопросы онкологии, 1983, 1, С. 3, (Соавт. С.Д. Плетнев, З.В. Гольберг).

18. Акральная меланома.// Арх. патологии, 1986, 7, С. 35-39, (Соавт. Г.А. Франк, В.М. Жуков).

19. Изменения в координации секреции иммуноглобулинов в процессе развития злокачественной меланомы.// Советская медицина, 1984,8, С. 7-9, (Соавт. С.В.Бабакова, В.В. Городилова, А.И. Агеенко).

20. Секреция иммуноглобулинов при злокачественной меланоме.// Вопросы онкологии, 1988, 3, С. 314-318, (Соавт. C.B. Бабакова, В.В. Городилова, А.И. Агеенко, А.А.Кондратов, В.В. Кузнецов).

21. Морфометрия в оценке пролиферативного процесса.// Материалы «Новые приложения и матем. моделирование в медико-биологических исследованиях», 1990, 8, С. 14-17, (Соавт. Г.Г. Автандилов).

22. «Новые приложения морфометрии и матем моделирование в медико-биол. исследованиях».// Архив патологии, 1991, 8, С. 74-75, (Соавт. Е.А.Белоусова, А.Р.Златкина, Г.Г. Автандилов).

23. «Морфометрия в диагностике болезней /компьютерное обеспечение /».// Архив патологии, 1991, 12 (Соавт .Г.Г. Автандилов, Л.В.Райнова, Т. Преображенская).

24. Предшественники меланомы, предраковый меланоз Гутчинсона /меланоз Дюбрейля/.// Юбилейный сборник «Актуальные вопросы пат. анатомии», Харьков, 1990, С. 71-74. (Соавт. З.В.Гольберт).

25. Компьютерное микротелефотометрическое исследование степени дисплазии и аденокарциномы прямой кишки.// Успехи теор. и клин, медицины, Москва., РМАПО, 1995, С. 41, (Соавт. Г.Г. Автандилов, А.ИЛазаренко, Е.П.Симакина).

26. Роль врача дерматокосметолога в ранней диагностике злокачественных опухолей кожи. 1 Международный конгрес.// Kosmetik international, №1, 2002, С. 48, (Соавт. А.А.Колобяков).

27. Некоторые особенности гистологического строения невусов на различных этапах его развития.// Актуальные вопросы пластической

хирургии и дерматокосметологии, Москва, 2001, С. 137-138, (Соавт. O.IO. Тимофеева-Дубовская).

28. Невус или меланома.// Женское здоровье, 2002,2, С. 68-69.

29. Пигментные новообразования кожи в возрастном аспекте.// Kosmetik international, №1, 2003, (Соавт. А.А.Колобяков).

30. Особенности клинико-морфологической диагностики лентигиозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса).// Kosmetik international, №2, 2003, С. 55.

31. Диагностика доброкачественных пигментообразующих опухолей (плоидометрическое исследование).// Успехи теоретической и клинической медицины, вып. 4,2003, РМАПО.

32. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи.// Медицина, Москва, 2003, С. 370, (Соавт. М.А. Пальцев, H.H. Потекаев, И.А.Казанцева, A.B. Лысенко).

33. Плоидометрическая диагностика доброкачественных и дисплазированных пигментообразующих опухолей кожи.// Доклад 5 международного конгресса «Радиоэлектроника в медицине», октябрь 1-2, Москва, 2003, С. 53-55, (Соавт. Л.С. Арупонян, Г.А. Абесадзе).

34. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия — «особый» меланоцитарный невус.// Успехи теоретической и клинической медицины, Вып. 5, Москва, РМАПО, 2003, С. 52.

35. Способ ранней диагностики меланом.// Изобретение. Авт. свидетельство № 1150792 от 15.12.1984г., (Соавт. С.В.Бабакова, В.В. Городилова, Г.А. Франк).

36. «Закономерность накопления ДНК в ядрах клеток ростковой популяции при дисплазии и злокачесвенном росте тканей человека».// Научное открытие диплом № 68 от 12.2. 1998, Москва, (Соавт. Г.Г. Автандилов, И.А.Казанцева).

37. Гистологический метод количественной оценки степени терапевтического повреждения опухоли.// Методические рекомендации, Москва, 1979, С. 15 (Соавт. Г.А.Лавникова, Т.Е.Гош, А.В.Талалаева, С.А.Кобозева).

38. Оформление и учет гистологических диагнозов злокачественных новообразований.// Методическая разработка, Москва. 1987, С. 14, (Соавт. Г.Г. Автандилов).

39. Опухоли меланоцитарного генеза.// Учебное пособие. Москва, 1988, С. 25, (Соавт. 3,В.Гольберт).

Приношу глубокую благодарность за помощь в работе заведующему отделением патологической анатомии Онкологического клинического диспансера, кандидату медицинских наук О.М. Козловскому, сотрудникам ИПХиК, Л.Н. Добровольской, Е. Литовской, М. Максимовой и И. Голубевой.

Общая характеристика биопсийного и операционного материала

1 «Простой» невус 4573 80,06%

2 Меланоцитарные невусы + Саттон-невус 45(29+16) 0,79%

3 Гигантский врожденный невус 12 0,21%

4 Диспластический невус (Л.М.Д.)+меланоз Дюбрейля 203(189+14) 3,55%

5 Минимальная меланома 45 0,79%

6 Инвазивная меланома 834 14,60%

Общее количество случаев

70,00% I-60,00% 50,00% 40,00%

Оглавление диссертации Червонная, Лариса Владимировна :: 2004 :: Москва

I. Глава первая — обзор литературы

1.1.Гистогенез, особенности клиники и морфологии невусов

1.2.Предшественники меланомы — меланоз Дюбрейля и лентигинозная мелалоцитарная дисплазия (клинико-морфологические характеристики)

1.3.Меланома-фактор риска возникновения, дифференциальная диагностика 23 1 АОсобенности иммунной реакции организма на возникновение и развитие злокачественной меланомы

1.5 Количественные методики диагностики меланомы

II. Глава вторая — материал и методы

Глава третья — результаты собственных исследований 3.1. Клинико-гистологический анализ различных вариантов невусов, вопросы терминологии и классификации.

3.2 Особенности клинических и гистологических проявлений лентигинозной меланоцитарной дисплазии

3.3 Меланоз Дюбрейля — клинические и гистологические диагностические признаки

3.4. Диагностика «минимальной» меланомы.

3.5 Дифференциальная диагностика различных типов злокачественной меланомы кожи

3.6.Иммунные характеристики при меланоме и лентигинозной меланоцитарной дисплазии

3.7.Спонтанная резорбция меланомы

3.8.Морфометрические критерии лучевой резорбции меланомы

3.9.Плоидометрия в дифференциальной диагностике невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланом.

IV. Глава четвертая — обсуэвдение результатов

4.1 Обоснование выбора объектов и методов исследования в решении вопросов терминологии и диагностики пигментобразующих опухолей кожи.

4.2 Лентигинозная меланоцитарная дисплазия — особенности проявлений

4.3 «Минимальная» меланома — актуальная проблема ранней диагностики злокачественной меланомы

4.4 Некоторые характеристики строения и биологической активности злокачественной меланомы

4.5 Значение плоидометрии для верификации различных новообразований меланоцитарного генеза.

Введение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Червонная, Лариса Владимировна, автореферат

Среди разнообразных опухолей кожи меланоцитарного генеза «главенствующее» положение занимает меланома (злокачественная меланома), как высоко злокачественная опухоль с неблагоприятным прогнозом. Несмотря на то, что эта опухоль относится к «визуальным», то есть ее возникновение и развитие происходит «на глазах» и у больного и у врачей, диагностируют ее обычно в поздних, инкурабельных стадиях, чем объясняется фатальный прогноз.

Факты поздней диагностики меланомы можно объяснить недооценкой клинико-гистологических признаков ранних стадий ее развития. До настоящего времени приняты представления о меланоме, как об «экзофитной, изъязвленной, легко кровоточащей бугристой опухоли кожи с некрозом по поверхности, иногда с сателлитами». Все эти признаки конечно же характерны для меланомы, но, что чрезвычайно важно, для поздних, запущенных стадий ее развития, часто уже с метастазированием (119,130,321).

В большой степени поздняя диагностика меланом определяется недостаточным изучением и освещением в литературе клинико-гистологических признаков ранней, «минимальной» меланомы, соответствующей Cr. in situ. В то время как, уже хорошо известно, что диагностика злокачественных опухолей именно на этой фазе развития дает 100% эффект выживаемости (192,269,310 ). Неблагоприятным фактором для возможности ранней диагностики меланом является недооценка фоновых, предмеланомных новообразований, к которым относятся лентигинозная меланоцитарная дисплазия и меланоз Дюбрейля.

Злокачественную меланому кожи до сих пор можно считать «противоречивой проблемой со многими неизвестными»: ей свойственны загадочные необъяснимые, подчас взаимоисключающие свойства. Она может проявляться самыми неожиданными особенностями и гистологического, и клинического поведения. Все эти стороны меланомы, конечно же, требует детального изучения. Однако, на сегодняшний день в литературе нет достаточно полных сведений о различных свойствах меланомы, а также о новообразованиях единого с ней гистогенеза — невусов. Все еще не решены некоторые вопросы гистогенеза, классификации и терминологии этих опухолей; не познана их биологическая сущность, определяющая разнообразие в клинических и морфологических проявлениях, нет четких дифференциальных критериев по диагностике предшественников меланомы и, что очень важно, алгоритма характерных макроскопических и микроскопических признаков ранних стадий развития меланомы.

До сих пор существует путаница с термином «невус», так называют самые разнообразные, не связанные между собой новообразования. Нет четкого определения гистогенеза невусной клетки и единой точки зрения о ее связи с меланоцитом; нет критериев для выявления «подозрительных» пигментных пятен и, наконец, не решены организационные, социальные вопросы: кто, где и как будет лечить больных с предмеланомными новообразованиями, выделять «группы риска» — больных, у которых с большой долей вероятности может возникнуть злокачественная меланома на фоне невуса.

В настоящее время хорошо известно, что некоторые варианты невусов могут быть отнесены в группу предмеланомных, меланомоопасных новообразований, поэтому требуют пристального и углубленного исследования, как фоновые заболевания, угрожающие по возникновению злокачественной меланомы. К ним относят диспластический невус (лентигинозная меланоцитарная дисплазия), а также меланоз Дюбрейля (29,36,37,149,207). Своевременное выявление «меланомоопасных» невусов, их диференциальная диагностика с многочисленными вариантами других пигментных новообразований кожи имеет большое значение для профилактики возникновения злокачественной меланомы. Это особенно актуально в связи с высокой обращаемостью больных с подобными новообразованиями в медицинские учреждения различного профиля.

Для обнаружения ранних форм меланомы особого внимания требует изучение «синдрома малых признаков» — клинических и морфологических особенностей «минимальной» меланомы.

Учитывая большие сложности в дифференциации дисплазированного меланоцита лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественно трансформированного меланоцита меланомы, в дополнение к классическому гистологическому методу, необходимо привлекать новые объективные количественные методики, доступные для использования в специализированных учреждениях. Одним из таких методов является компьютерная плоидометрия. Основан этот метод на изменении количественных показателей ДНК в ядрах опухолевых клеток при их малигнизации (5,25,26,122,297,296). В генетических исследованиях установлено, что канцерогенез — многоступенчатый процесс разнообразных генетических изменений, приводящих к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток и проявляющейся в отклонении содержания ДНК от нормального к полиплоидным и анеуплоидным значениям в клетках злокачественных опухолей (44,161). Для доброкачественных опухолей характерна диплоидная мода с незначительным разбросом количества ДНК. Согласно существующей концепции «интерклонального равновесия» опухоль может состоять из нескольких, различающихся по количеству ДНК клонов, причем эта клональная конституция носит стабильный характер (325,161). При анализе патоморфологических признаков, традиционно основанных на субъективном восприятии, на современном уровне знаний необходимо привлекать для дифференциальной диагностики автоматизированные количественные методы, в частности компьютерную плоидометрию. Этот метод объективен, достоверен, легко доступен и достаточно прост в современных патологоанатомических отделениях, оснащенных компьютерами. Определение биологических свойств меланоцитарных опухолей, верификацию их диагноза целесообразно проводить с привлечением метода компьютерной плоидометрии

Уровень знаний по многим вопросам, касающихся биологических свойств инвазивных форм злокачественной меланомы, ее клинических и гистологических проявлений на современном этапе недостаточен и требует детальных исследований. Одним из загадочных проявлений этой опухоли является факт самопроизвольной резорбции (143), при этом, нет единой точки зрения на прогноз при подобной форме течения меланомы.

Большое значение для клиники имеет выявление степени выраженности повреждаемости меланомы при предоперационном лучевом ее лечении. Наиболее объективной и достоверной оценкой эффективности лучевого воздействия может быть методика по определению индекса повреждения меланомы на основе количественного подсчета сохранившейся паренхимы опухоли (52,53).

Одной из сторон, определяющей некоторые биологические проявления злокачественной меланомы, несомненно, являются иммунологические характеристики (48,121,127,258). Определение иммунных параметров у больных злокачественной меланомой на ранних этапах развития дают основания для предопределения прогноза на основе степени выраженности признаков специфических иммунных реакций.

Изучить клинические, гистологические, плоидометрические дифференциально — диагностические характеристики и биологические особенности различных вариантов меланоцитарных опухолей кожи.

1. На основании детального исследования меланоцитарных опухолей кожи создать клинико-морфологическую классификацию этих новообразований, выявить основания для оправданного терминологического обозначения.

2. Изучить клинические и гистологические особенности предмеланомных опухолей кожи: лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоза Дюбрейля.

3. Определить алгоритм симптомов «малых признаков» ранних стадий злокачественной меланомы — минимальной меланомы на фоне предмеланомных новообразований, создать «синдром малых признаков».

4. Исследовать своеобразные морфологические проявления инвазивной меланомы различных гистологических вариантов.

5. Изучить явления спонтанной и лучевой резорбции меланом.

6. Выявить некоторые иммунные реакции у больных меланомой и лентигинозной меланоцитарной дисплазией.

7. Создать таблицу стабильных плоидометрических показателей для невоцитарного невуса, лентигинозной меланоцитарной дисплазии и злокачественной меланомы.

• В результате проведенной работы по комплексному изучению большого количества меланоцитарных новообразований кожи человека (5712 наблюдений), сопоставления их особенностей и проявлений создана клинико-морфологическая классификация. По каждой нозологической единице новообразований даны дифференциально-диагностические тесты.

• На основе гистогенетических особенностей невоцитарных невусов систематизированы терминологические обозначения.

• Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения лентигинозной меланоцитарной дисплазии и ранние стадии развития меланомы на ее фоне — минимальной меланомы.

• Впервые в отечественной литературе выявлены и описаны клинические и морфологические проявления акральной меланомы.

• Выявлены своеобразные, патогномоничные гистологические признаки фибротизации невуса в виде «волос Венеры» и в злокачественной меланоме — реактивный отграничительный акантотический тяж, наряду с реактивным инфильтратом в периферических отделах опухоли, свидетельствующий о высоте противоопухолевого иммунитета.

• Установлены стабильные плоидометрические показатели для невоцитарных, диспластических невусов и для меланомы.

• При компьютерной плоидометрии лентигинозной меланоцитарной дисплазии обнаружены особые «X — клетки», по своим характеристикам идентичные малигнизированным меланоцитам, и, по-видимому, определяющие потенциальную злокачественность этого новообразования.

НАУЧНО — ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

• Проведенное изучение клинико-гистологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза, создание на этой основе классификации и алгоритма дифференциально — диагностических тестов позволят практическому врачу легко диагностировать эти новообразования, ориентироваться в их биологических свойствах, проводить адекватное лечение, прогнозировать течение и исход заболевания.

• Выделение в отдельную группу невусов с признаками дисплазии меланоцитов под названием лентигинозная меланоцитарная дисплазия, являющихся, по нашим данным, в 17 % фоном для возникновения меланомы, детальное описание их клинических и гистологических проявлений позволят подходить с онкологической настороженностью к таким больным, выделять «группы риска» с постоянным динамическим врачебным наблюдением. Это будет иметь положительный эффект в предотвращении возможности возникновения меланомы на фоне диспластических невусов.

• Большое значение для диагностики меланомы на ранних, курабельных этапах ее развития имеет детально описанный в работе синдром «малых признаков», характерный для минимальной меланомы.

• Привлечение внимания врачей к начальным, незначительным проявлениям такого грозного заболевания, каким является меланома, несомненно, будет способствовать ранней диагностике и улучшению прогноза этого заболевания.

• Применение для исследования биологических особенностей опухолей кожи меланоцитарного генеза количественного метода — компьютерной плоидометрии позволило создать базу диагностических данных для каждой из исследованных групп этих новообразований. Это имеет большое значение в уточнении гистологического диагноза. Применение этого метода вполне доступно и легко осуществимо в современных лечебных учреждениях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ .

1. Выявление критериев дифференциальной диагностики различных новообразований кожи меланоцитарного генеза; обоснование применяемой терминологии; создание на этой базе клинико — морфологической классификации.

2. Одним из важнейших моментов в предотвращении возникновения злокачественной мебланомы является своевременная диагностика особого невуса опасного по малигнизации — лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса), разработаны и описаны биологические, клинические, гистологические и плоидометрические характеристики этого новообразования.

3. Начальные этапы развития злокачественной меланомы на фоне диспластического невуса следует выделять в отдельную форму под названием: «минимальная меланома».

4. Применение на практике комплекса клинико-гистологических признаков, детально описанного как «синдром малых признаков», улучшит диагностику меланомы на ранних этапах развития и тем самым предотвратит фатальный исход этого заболевания.

5. Точность гистологической диагностики меланоцитарных опухолей повышается при использовании дополнительного метода, основанного на автоматизированной количественной оценке количественных параметров ДНК в ядрах опухолевых клеток — метода «диагностической плоидометрии».

6. Выявление при помощи метода диагностической плоидометрии комплекса стабильных, объективных, количественных показателей состояния ДНК в опухолевых меланоцитах, позволило создать диагностическую плоидометрическую таблицу для невоцитарных невусов, лентигинозной меланоцитарной дисплазии (диспластического невуса) и меланомы.

7. Самопроизвольная резорбция первичных меланом в большинстве наблюдений не сопровождается улучшением прогноза выживаемости больных со злокачественной меланомой

8. Достоверным и показательным методом оценки степени лучевой повреждаемости злокачественной меланомы после предоперационной лучевой терапии является подсчет сохранившейся паренхимы и определение «индекса повреждения».

9. Показана корреляция между стадией развития меланомы, активностью метастазирования и соотношением иммуноглобулинов в сыворотке крови больных мел-аномой. Выявлены идентичные показатели IgM при лентигинозной меланоцитарной дисплазии и меланоме

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно — практической конференции сотрудников кафедры патологической анатомии Российского государственного медицинского университета, кафедры патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования, врачами дерматологами и научными сотрудниками Института пластической хирургии и косметологии, сотрудниками отделения патологической анатомии МСЧ №1, АМО ЗИЛ. Отдельные разделы работы доложены и обсуждены на 5 международном конгрессе: «Радиоэлектроника в медицине» (Москва,2003), на международных конгрессах врачей дермато-косметологов в 2000,2001,2002 и в 2003 годах.

Полученные результаты исследований легли в основу работы по дифференциальной диагностике меланоцитарных опухолей кожи врачами дерматологами Института пластической хирургии и косметологии, врачами патологоанатомами отделения патологической анатомии МСЧ №1 АМО ЗИЛ. Основные положения диссертационного исследования включены в учебные программы для преподавания врачам и преподавателям различных городов России на кафедре патологической анатомии РМАПО, студентам и ординаторам ИПХиК.

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, среди них: одно открытие (диплом № 68 от 12.02.1998) и одно изобретение (авторское свидетельство №1150792 от 15.12.1984).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ:

Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 323 источников литературы (107 отечественных и 211 зарубежных). Диссертация содержит 64 рисунка, 11 таблиц и 3 диаграммы.