Меланома метастазирует в

Биология и медицина

Меланома: стадии меланомы и прогноз

Важнейший прогностический фактор — клиническая стадия меланомы на момент постановки диагноза. Для I и II стадий (опухоль локализована в первичном очаге) пятилетняя выживаемость составляет около 85%. Для III стадии (метастазы в регионарные лимфоузлы) пятилетняя выживаемость составляет примерно 50%, если поражен один лимфоузел, и 15-20% при поражении четырех и более лимфоузлов. Для IV стадии (отдаленные метастазы) пятилетняя выживаемость не достигает 5%.

К счастью, большинство меланом выявляют на I и II стадиях. На этих стадиях прогноз определяется толщиной опухоли ( табл. 88.3 ), поскольку толщина является показателем массы опухоли, а от массы опухоли зависит вероятность метастазирования. Опухоли толщиной до 0,75 мм успешно излечиваются хирургическим путем, а пятилетняя выживаемость при этом составляет 96-99%. В настоящее время у 40% больных на момент постановки диагноза толщина меланомы не превышает 1 мм. Эти больные составляют так называемую группу низкого риска.

У тех из них, у кого все же появляются метастазы, при гистологическом исследовании первичной опухоли обнаруживают либо вертикальный рост, либо спонтанную регрессию опухоли.

Меланомы толщиной более 3,64 мм примерно в 60% случаев метастазируют и приводят к смерти. Как правило, опухоли с такой толщиной значительно возвышаются над уровнем кожи.

Прогноз зависит и от локализации меланомы. Он лучше при локализации опухоли на предплечьях и голенях, хуже — при поражении волосистой части головы, кистей, стоп и слизистых.

При I и II стадиях у женщин прогноз лучше, чем у мужчин. Отчасти это связано с тем, что у женщин опухоль чаще располагается на голенях, где ее легче обнаружить при самоосмотре и где прогноз благоприятнее.

У пожилых прогноз в целом менее благоприятен, что объясняют запоздалой диагностикой и высокой частотой акральной лентигинозной меланомы у пожилых мужчин.

Меланома склонна к рецидивированию. Примерно 10-15% рецидивов впервые возникают более чем через 5 лет после удаления первичной опухоли. Чем толще опухоль, тем быстрее она рецидивирует.

К неблагоприятным прогностическим факторам при I и II стадиях относятся также изъязвление первичной опухоли , высокая митотическая активность и наличие сателлитов — островков опухолевых клеток диаметром 0,05 мм и больше , расположенных вне основной опухоли в сетчатом слое дермы или подкожной клетчатке. Сателлиты обычно сочетаются с микрометастазами в регионарные лимфоузлы.

Другая система определения прогноза при I и II клинических стадиях меланомы основана на гистологических критериях Кларка . При I уровне инвазии по Кларку опухоль расположена в пределах эпидермиса (меланома in situ), при II уровне она прорастает в сосочковый слой дермы, при III — достигает границы между сосочковым и сетчатым слоями дермы, при IV — прорастает в сетчатый слой дермы, при V — проникает в подкожную клетчатку. Пятилетняя выживаемость составляет соответственно 100, 95, 82, 71 и 49%.

Меланома метастазирует в

Образование вторичных опухолевых очагов – метастазирование – одна из основных причин онкологической смертности. Исследователи из Института Сенгера в Кэмбридже (Sanger Institute in Cambridge) изучили механизм появления метастазов и опробовали на животных новый метод ингибирования процесса метастазирования.

Пока им удалось успешно справиться с этим лишь на мышах, но они надеются, что метод сработает и на людях.

Ученые провели серию экспериментов – они создали огромное количество линий животных, несущих мутации в ДНК. Всем мышам прививали меланому, после чего исследователи следили за возникновением опухолей на легких животных.

Они выяснили, какие именно нарушения в геноме препятствуют метастазированию опухолей. Им удалось идентифицировать 23 участка ДНК, мутации в которых влияли на процесс образования и распространения метастазов, как усиливая, так и подавляя его. Ингибирование работы одного из них, гена Spns2, помогло замедлить этот процесс на 75%. Дэвид Адамс (David Adams) пояснил, что изменение активности гена, приводило к изменению работы иммунной системы – это и препятствовало формированию метастазов меланомы в легком.

Полученные в экспериментах на животных результаты выглядят довольно впечатляющими. Если исследователям удастся повторить их и на людях, то такая терапия поможет многим пациентам.

Случай позднего метастазирования меланомы кожи

Резюме. Описан клинический случай позднего метастазирования меланомы кожи. У пациентки после радикального удаления меланомы кожи стопы (стадия T2N0M0) опухоль прогрессировала через 24 года в виде подкожного транзитного метастаза в голень.

Введение

Метастазирование — высокоселективный процесс по отношению к субпопуляции клеток первичной опухоли. Совершенно очевидно, что такие закономерно возникающие свойства, как модификация клеточной поверхности, увеличение подвижности и адгезивности опухолевых клеток, активация продукции внутриклеточных энзимов и другие, являются основой селективного отбора высокометастатических клеточных клонов.

Параллельно с такой селекцией идет интенсивный инвазивный рост опухоли, что приводит к проникновению отдельных клеток и целых клеточных конгломератов в просветы сосудов и серозные полости.

В период транспорта в кровеносном русле злокачественные клетки вступают в определенные взаимоотношения друг с другом, с иными циркулирующими клетками, растворимыми факторами различного генеза и сосудистым эндотелием.

«Выход» опухолевых клеток из сосудистого русла сопровождается вторичной инвазией сосудистого эндотелия и осуществляется, по-видимому, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в первичной инфильтрации окружающих опухоль тканей.

В связи со сложностью и многоступенчатостью метастатического процесса неудивительно, что из относительно большого числа опухолевых клеток, проникших в сосудистое русло, лишь мизерное их количество достигает последнего этапа и может быть идентифицировано как потенциальные метастазы.

Даже «добравшись» до органа-мишени, опухолевые клетки (метастазы) могут длительное время пребывать в клинически неопределяемом состоянии и манифестировать лишь через много месяцев или лет. Механизм указанного феномена до сих пор не разгадан, и все сказанное — это наше сегодняшнее представление о происходящем [1].

Если говорить о меланоме кожи, то чаще всего метастазы возникают в первый год наблюдения после удаления первичной опухоли. Вероятность возникновения метастазов снижается по мере удаления от момента радикальной операции и достигает минимума после 7-летнего срока наблюдения [2].

Временной диапазон появления метастазов довольно широкий: от месяца до нескольких десятков лет. Термин «позднее метастазирование» используется клиницистами в случаях превышения безрецидивного интервала в 10 лет. Каждый последующий год, который отделяет появление метастаза от удаления первичной опухоли, делает клинический случай более уникальным [3].

Клинический случай

Предмет данного сообщения — наблюдение самого длительного безрецидивного периода меланомы кожи в клинике Национального института рака (НИР) Министерства здравоохранения Украины.

Больная Д., 1937 г. рождения, в декабре 1988 г. обратилась в Херсонский областной онкологический диспансер с жалобами на наличие увеличивающейся пигментной опухоли кожи левой стопы. 08.12.1988 г. выполнена операция иссечения опухоли кожи стопы с пластикой дефекта свободным кожным лоскутом. Послеоперационное течение без осложнений. 16.02.1989 г. пациентка обратилась в клинику НИР. Обследована, признаков наличия прогрессирования заболевания на момент обращения не выявлено. При консультации гистологов установлен следующий диагноз: № 1083/89 меланобластома, развившаяся из невуса, III уровень инвазии по Кларку, толщина опухоли по Бреслоу 1,2 мм. В клинике НИР проведен курс профилактической эндолимфатической терапии: дакарбазин — 100 мг, проспидия хлорид — 600 мг, циклофосфамид — 400 мг. После примененного лечения больная выписана под наблюдение.

Осенью 2012 г. (почти через 24 года после удаления меланомы) больная обнаружила опухолевый узел в подкожной клетчатке средней трети левой голени. К врачам обратилась только через 3 года, и 14.12.2015 г. в Херсонском областном онкологическом диспансере опухолевый узел был удален. В представленной выписке патогистологический диагноз — метастаз меланомы. Спустя месяц после операции отметила рост опухоли в послеоперационном рубце левой голени и с этим образованием 05.05.2016 г. обратилась в клинику НИР. При обследовании (компьютерная томография головного мозга, органов грудной, брюшной полостей и таза) признаков метастатического поражения не выявлено. 06.05.2016 г. под общей анестезией в клинике НИР выполнена операция — широкое иссечение послеоперационного рубца кожи с опухолью, пластика дефекта местными тканями. Патогистологическое заключение от 12.05.2016 г. № 30446-8/16 — метастаз эпителиоидно-клеточной меланомы.

Представленное клиническое наблюдение еще раз подтверждает сложность и многогранность прогрессирования злокачественной опухоли и снова ставит под сомнение понятие выздоровления при этой патологии.

Список использованной литературы

1. Ганцев Ш.Х. (2010) Новое к теории метастазирования рака и подходам к его лечению. Креативная хирургия и онкология, 4: 5–12.

2. Craig L., Slingluff J., Dodge R.K. et al. (1993) The annual risk of melanoma progression. Cancer, 70(7): 1917–1927.

3. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Барчук А.С. (1996) Меланома кожи (диагностика, клиника, прогноз заболевания). Наука, СПб. . 280 с.

Випадок пізнього метастазування меланоми шкіри

С.І. Коровін, А.Ю. Палівець, М.М. Кукушкіна, В.В. Остафійчук

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Описано клінічний випадок пізнього метастазування меланоми шкіри. У пацієнтки після радикального видалення меланоми шкіри стопи (стадія T2N0M0) пухлина прогресувала через 24 роки у вигляді підшкірного транзитного метастазу в литку.

Ключевые слова: меланома шкіри, пізнє метастазування.

Case of late metastases of skin melanoma

S.I. Korovin, A.Y. Palivets, M.M. Kukushkina, V.V. Ostafiichuk

National Cancer Institute, Kyiv

Summary. A clinical case of late metastases of skin melanoma is described. The patient after radical removal of skin melanoma on her foot (T2N0M0 stage) had tumor progression as a subcutaneous transit metastasis in the shin 24 years later.

Key words: skin melanoma, late metastases.

В какие органы метастазирует меланома, и как проводится лечение

Чем больше объем новообразования, тем выше вероятность поражения внутренних органов Меланома может метастазировать в лимфоузлы и органы. Если толщина новообразования составляет до 0,76 миллиметров, метастазы появляются редко. При большей толщине риск поражения органов выше.

У пациентов с опухолью толще 4 миллиметров регионарные метастазы возникают в 60% случаев. В 31% случаев больные имеют и отдаленные, и регионарные метастазы.

Органы поражения

Меланома метастазирует в основном в лимфоузлы – в 70% случаев. Большинство пациентов, страдающие от поражения лимфатических узлов, – мужчины. Прогноз у больных с опухолью туловища, головы и шеи хуже, чем у пациентов с поражениями конечностей. Это обусловлено тем, что меланома в указанных частях тела имеет высокий риск метастазирования в регионарные лимфоузлы – 35%. Гематогенное метастазирование наблюдается в различных тканях и органах, но в некоторые органы оно идет чаще.

При поражении конечностей, прогноз более щадящий, нежели при опухоли туловища, шеи и головы

В ходе исследований установлено:

• Чаще всего меланома метастазирует в головной мозг и легкие. Смертность при этом наблюдается примерно в 55% случаев.
• Часто возникают поражения подкожных тканей, кожи и лимфатических узлов – 53%.
• В легкие метастазы идут в 25% случаев.
• Печень поражается в 17% случаев.
• Головной мозг затрагивается в 16%.
• Кости – в 17%.

Костная ткань поражается меланомой гораздо реже, чем легкие и головной мозг

Как проводится диагностика

Диагностировать метастазы можно различными способами. Используются следующие методы:

• позитронно-эмиссионная томография;
• обзорная рентгенография;
• МРТ;
• исследование с применением ультразвука;
• КТ;
• радиоизотопное исследование.

Позитронно-эмиссионная томография – достаточно универсальный инструмент современной медицины

Представленные способы позволяют определить метастазы. Узнать об их прорастании в ткани и органы, уточнить величину и степень распространенности, нагноение и направленность роста. Помимо прочего, они позволяют понять, насколько эффективно лечится метастазирование в головной мозг и другие органы, нет ли регресса.

Методы лечения

В целях профилактики меланома подвергается лучевой терапии и химиотерапии. Это позволяет предотвратить возникновение метастазов. Часто при одиночных поражениях проводится оперативное лечение.

Метастазы лечить сложно, так как они практически нечувствительны к химиотерапии. Часто представленное лечение производится лишь для облегчения симптомов, а иногда и с целью продления жизни.

Помимо прочего, меланома лечится:

• местной терапией (радиотерапия и хирургия);
• химиотерапией;
• таргетной терапией;
• гормонотерапией.

Таргетная терапия подразумевает прием специальных препаратов, которые способны блокировать процесс нарушения генов и останавливать рост злокачественной опухоли

Из современных методов лечения стоит выделить чрезпечоночную и чрескожную радиочастотную абляцию метастатических очагов. Метод существенно улучшает состояние больного.

Если поражен головной мозг или другие органы, можно применять эмболизацию артерий, которые питают метастатические очаги. Это снижает негативное влияние на организм больного. Дополнительные виды терапии – кибер-нож и протонно-лучевая терапия.

Особенности лечения на 4 стадии

На 4 стадии проводить лечение очень сложно, так как страдают не только лимфоузлы, но и внутренние органы. Используются:

• иммунотерапия;
• химиотерапия;
• лучевая терапия.

Пораженные лимфоузлы удаляют хирургическим путем. Иногда осуществляется облучение близко расположенных тканей. Что касается такого органа, как печень или других жизненно важных органов, метастатические очаги в них также либо удаляют, либо воздействуют терапией.

В процессе химиотерапии используются современные средства: дакарбазин и темозоломид. Они снижают развитие опухоли. Но эффект является временным, прогноз при этом остается неутешительным.

Лучевая терапия включает в себя высокоэнергетические лучи или их частицы для уничтожения злокачественных клеток

Если у пациента меланома, хороший эффект дает средство ипилимумаб. Оно повышает качество и продолжительность жизни и применяется как элемент химиотерапии. Иммунотерапия предполагает использование средств интерлейкин-2 и интерферон. Если увеличить дозу приема средств, эффект будет больше, но и сила побочных действий также возрастет. Если поражены лимфоузлы, хороший эффект дает комбинация препаратов.

Наиболее часто поражается мозг. В данном случае используют стереотаксическую лучевую хирургию. Если распространенность метастастических поражений значительная, применяют лучевую терапию и глюкокортикоиды.

Вы можете узнать о том, как можно распознать и вылечить меланому мозга, прочитав опубликованную ранее статью на нашем сайте.

Если метастазирование пошло в мозг или было выявлено большое количество пораженных лимфоузлов, врачи делают все, чтобы облегчить состояние больного. При этом в каждом отдельном случае необходимо рассматривать как положительные, так и побочные действия препаратов.

Так как во многих клиниках ведутся исследования, пациенты могут поучаствовать в них. Самые новые методы применяются в Израиле.

Лечение при метастазировании в мозг

При поражении мозга лечение выбирается в основном исходя из локализации опухоли, возраста и состояния здоровья больного. Отек с органа снимают стероидные препараты. Они могут избавить и от других симптомов. Однако средство действует кратковременно. Со временем требуется увеличивать дозу средства, чтобы оно помогало, соответственно, побочные эффекты тоже становятся более выраженным.

Хирургическое вмешательство

Если метастатический очаг один, прогноз улучшается. Опухоль в данном случае удаляют хирургически. Однако лимфоузлы и другие органы при этом не должны быть поражены. В сравнении с лучевой терапией, хирургическое вмешательство дает лучший результат. При этом появляется возможность получить ткани для проведения анализа и постановки диагноза. Прогноз зависит от состояния пациента и локализации опухоли.

Хирургический метод лечения меланомы считается одним из наиболее действенных

Для большинства пациентов проводится облучение. Сеансы терапии необходимо проходить каждый день в продолжение нескольких недель. Радиотерапия дает возможность снизить размеры метастазирования и облегчить состояние больного. Однако полностью излечить опухоль таким методом нельзя. Побочные эффекты со временем будут увеличиваться.

Иногда облучение сочетают с радиохирургией. Но данное сочетание все еще вызывает много споров. В каждом отдельном случае риски и преимущества метода обсуждаются отдельно.

Прогнозы специалистов

При метастазировании прогноз неутешительный. Выживаемость пациентов низкая. Метастазирование на 4 стадии может идти в мозг и другие внутренние органы. Смертность в данном случае наступает примерно по истечении года. Если проводится операция и индивидуальная терапия, прогноз может улучшиться.

Меланома. Онкология кожи (видео)

Прогноз при метастазировании неутешительный – продолжительность жизни составляет всего пару лет. Но в некоторых случаях показатель жизни при правильно проведенной терапии существенно улучшается. Многое зависит от толщины опухоли: чем она больше, тем меньше шансов на выздоровление.

Как метастазирует меланома

Белок мидкин, выделяемый меланомой, формирует ниши для метастазов

Рис. 1. Общая схема пути, по которому меланома формирует метастазы в отдаленных лимфоузлах и органах. Вопреки ранее принятой точке зрения, этот процесс не включает формирование лимфатических сосудов в первичной опухоли и вокруг нее. Фактор роста клеток мидкин (MDK), продуцируемый опухолью, секретируется в свободной форме и в составе экзосом. Он достигает отдаленных пре-метастатических лимфоузлов и органов, в которых потом сформируются метастазы. Циркулирует ли мидкин в лимфе или/и в крови осталось неизвестным. Мидкин индуцирует лимфангиогенез в этих местах, что помогает подготовить их к прибытию раковых клеток. Рисунок из популярного синопсиса к обсуждаемой статье в Nature

Сконструированы линии лабораторных мышей, позволяющие проследить формирование новых лимфатических сосудов по всему организму. Показано, что фактор роста клеток мидкин, выделяемый меланомой, стимулирует этот процесс и подготавливает ниши для формирования метастазов далеко от опухоли. Полученные результаты могут позволить разработать новые маркеры для определения риска метастазирования, а также новые подходы для предотвращения и лечения метастазов.

Рак как причина смерти уверенно выходит на первое место в мире, а в ряде развитых стран уже занял эту позицию. Первичная раковая опухоль не так опасна: ее часто можно удалить хирургическим путем. Гораздо опаснее раковые клетки, которые разносятся по всему организму и могут развиться во вторичные опухоли (метастазы), иногда даже в очень отдаленных от первичной опухоли органах и тканях. Ведутся активные исследования с целью определить пути миграции раковых клеток по организму и блокировать образование метастазов. Эти проблемы пока не решены, и любой заметный шаг в их разрешении очень важен как с точки зрения теоретической, так и практической онкологии.

Меланома кожи представляет собой часто встречающееся агрессивное заболевание с очень ранней колонизацией лимфатических узлов раковыми клетками, которой предшествует активное формирование новых лимфатических сосудов (лимфангиогенез). Удаление первичной опухоли и близлежащих к ней лимфоузлов далеко не всегда продлевает жизнь пациента. Более того, в ходе прогрессии меланомы лимфатические сосуды опухоли спадаются и теряют свою функцию. Поэтому оставалось неясным, связан ли лимфангиогенез с метастазированием меланомы, а если связан, то как. Высказывалось предположение, что белки, секретируемые опухолью и/или ее стромой связаны с формированием ниш для метастазирующих клеток меланомы. Изучение роли лимфангиогенеза при меланоме и других злокачественных опухолях затруднялось тем, что не было подходящих экспериментальных животных для визуализации отдаленных пре-метастазных ниш.

Ученые во главе с Марией Соэнгас (María S. Soengas) из испанского Национального центра по изучению рака совместно с коллегами из еще нескольких медицинских и научных учреждений Испании и США сосредоточили усилия на прослеживании лимфангиогенеза по всему организму. Для этого они воспользовались известным свойством рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptor 3, VEGFR3). Его экспрессия в клетках лимфатических сосудов в норме сильно подавлена, но она резко активируется при патологических состояниях, при воспалении и при раке. С помощью методов генетической инженерии авторы сконструировали линии модельных мышей, у которых ген флюоресцирующего белка люциферазы был поставлен под контроль промотора Vegfr3.

С помощью сенсора, регистрирующего флюоресценцию, они наблюдали рост лимфатических сосудов по всему организму мыши после пересадки им под кожу культивируемых клеток меланомы в зависимости от прогрессии метастазирования (рис. 2).

Рис. 2. Эмиссия люциферазы после трансплантации мышам клеток меланомы. Слева показаны мыши после трансплантации линий клеток меланомы с меньшим потенциалом к метастазированию, справа – с большим. Цифры на фото – дни после имплантации. Красным пунктиром обведены первичные опухоли. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Оказалось, что рост сосудов по различным отдаленным от места трансплантации участкам организма происходит независимо от их роста вокруг первичной опухоли. Следовательно, лимфангиогенез вокруг первичной опухоли не определяет метастатическую колонизацию раковых клеток в других органах и тканях. Более того, уровень экспрессии в опухоли фактора роста эндотелия сосудов С (VEGFС), который связывается с VEGFR3 и активирует его, не коррелировал с формированием отдаленных метастазов. То есть лимфангиогенез в отдаленных участках организма не связан с продукцией VEGFС опухолью.

Ранее уже было показано, что опухоль индуцирует формирование ниш для метастазов в отдаленных органах до того, как туда прибудут метастазирующие клетки. Если опухоль удалить, в этих нишах все равно могут образоваться метастазы. Авторы показали, что даже еще слабо развившиеся опухоли индуцировали экспрессию люциферазы в лимфатических узлах печени, селезенки и легких. Через некоторое время там образовывались метастазы. Удаление опухоли сопровождалось значительным снижением уровня люциферазы в пре-метастазных участках, но позже он мог опять возрасти, и впоследствии там формировались метастазы (рис. 3).

Рис. 3. Количественная оценка эмиссии люциферазы после трансплантации мышам клеток меланомы и удаления первичной опухоли (синими цифрами обозначены моменты: 1 – вживление опухоли, 2 – перед удалением первичной опухоли, 3 – после удаления, 4 – после обнаружения метастазов). Показаны данные для метастазов в лимфоузлах, легких и коже. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Эти данные показывают, что активация дистального лимфангиогенеза, индуцированная клетками опухоли, является индикатором формирования пре-метастазной ниши.

Поскольку оказалось, что VEGFС не является причиной отдаленного лимфангиогенеза и образования метастазов, авторы исследовали другие секретируемые опухолью факторы, которые могли быть связаны с этими процессами. С помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии они провели сравнение наборов пептидов, получающихся при расщеплении белков, секретируемых культурами меланомных клеток с разной способностью образовывать метастазы. Сравнение с каталогами «пептидных подписей» показало, что самым вероятным кандидатом на роль индуктора лимфангиогенеза является мидкин (MDK). Этот небольшой белок известен как Фактор роста клеток, в частности, стимулирующий рост кровеносных сосудов, но о его участии в лимфангиогенезе ранее не было известно.

Иммуногистологический анализ показал, что мидкин активно вырабатывается клетками меланомы с высоким потенциалом к образованию метастазов, и очень слабо – в клетках с низким потенциалом (рис. 4).

Рис. 4. Слева направо показаны гистологические препараты клеток трансплантированных мышам меланом с возрастающим потенциалом к метастазированию. Мидкин виден в виде красных прожилок и пятен. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Подавление экспрессии и секреции мидкина с помощью специально подобранной «шпилечной» РНК (shRNA) не влияло на экспрессию VEGFС или VEGFD. Более того, оно не влияло и на рост кровеносных сосудов в ксенографтных (вызванных меланомными клетками человека) опухолях. Но формирование лимфатических сосудов в них подавлялось. Наиболее яркий эффект подавления мидкина – прекращение люминесценции и образования метастазов в отдаленных лимфоузлах и органах (рис. 5). У мышей с подавленной экспрессией мидкина после удаления первичной опухоли метастазы не образовывались вообще. При этом усиление экспрессии мидкина, индуцированное введением в клетки лентивирусного вектора, несущего кодирующий мидкин ген, превращало клетки со слабым потенциалом к метастазированию в активно метастазирующие.

Рис. 5. Слева: эмиссия люциферазы (цвет обозначает интенсивность) после трансплантации мыши клеток меланомы. Использование специальных «шпилечных» РНК, выключающих ген, кодирующий мидкин, подавляют лимфангиогенез (показаны результаты применения двух из пяти использованных в работе таких РНК). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Культуральная среда клеток, активно выделяющих мидкин, стимулировала пролиферацию эндотелия лимфатических сосудов. А в организме мыши мидкин скапливался в формирующихся лимфатических сосудах (рис. 6). Это приводило к активации в эндотелии белка mTOR, стимулирующего пролиферацию. Кроме того, мидкин не только стимулировал лимфангиогенез, но и как таковой способствовал адгезии раковых клеток во вновь сформированных лимфатических сосудах.

Рис. 6. Мидкин (зеленый) скапливается в местах формирования новых лимфатических сосудов и их вхождения в лимфоузлы (показаны стрелками). Звездочками отмечены клетки стромы. Красным контрастированы лимфатические сосуды. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Таким образом, проведенные исследования раскрыли механизмы, посредством которых секретирующая мидкин первичная опухоль меланомы вызывает рост лимфатических сосудов. Это, в свою очередь, приводит к формированию пре-метастазных ниш посредством до сих пор неизвестных процессов.

Ретроспективное исследование доброкачественных родинок и меланомы человека также показало связь экспрессии мидкина с клинической картиной заболевания. Для прооперированных пациентов, у которых в свободных от опухолевых клеток лимфоузлах наблюдался высокий уровень мидкина, прогноз длительности жизни без рецидивов оказался существенно хуже, чем для пациентов с низким уровнем мидкина.

Результаты обсуждаемой работы имеют большое значение и для теоретической, и для практической онкологии. Но ряд важных вопросов пока остался без ответа. Какими путями по кровеносным и/или лимфатическим сосудам мидкин попадает в отдаленные участки организма? Какой из рецепторов клеток эндотелия лимфатических сосудов связан с лимфангиогенезом? В какой мере результаты, полученные на меланоме, могут быть распространены на другие раковые опухоли?

С практической точки зрения мидкин и лимфангиогенез могут служить хорошими молекулярными и функциональными маркерами риска метастазирования. Лимфангиогенез и его драйверы (мидкин, mTOR и другие) могут стать мишенями для новых методов и средств предотвращения метастазирования.

Источники:
1) D. Olmeda et al. Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine // Nature. 2017. V. 546. P. 676–680.
2) A. Hoshino, D. Lyden. Metastasis: Lymphatic detours for cancer // Nature. 2017. V. 546. P. 609–610. (Популярный синопсис к обсуждаемой статье.)

Читать статьи по темам:

Читать также:

Лечение меланомы: два перспективных препарата

Результаты двух международных исследований, посвященных борьбе с раком кожи, дают новую надежду тысячам онкологических больных. Оба исследования были направлены на то, чтобы помочь иммунной системе распознать меланому в поздней стадии и атаковать ее.

Идентифицирован механизм, обеспечивающий метастазирование меланомы

Расшифровка мехнизма запуска сигнального каскада, повышающего подвижность и инвазивность опухолевых клеток, открывает еще одну потенциальную молекулярную мишень для лечения меланомы, а, возможно, и других типов рака, в том числе рака молочной железы и желудка.

ДНК защитит от меланомы

Исследователи из Бингемтонского университета показали, что поглощение ультрафиолетового излучения пленками ДНК может возрастать при повторном воздействии.

Вакцины от меланомы

Две исследовательские группы из разных стран провели клинические исследования индивидуальных вакцин против меланомы, подтвердившие их эффективность и безопасность.

Оптическая диагностика рака кожи

Коллектив ученых и врачей из Самары протестировал новый способ ранней диагностики рака кожи с помощью оригинального комплекса из трех новых приборов.

Раскрыт механизм предотвращения «ультрафиолетового» рака

Американские ученые выяснили, как работает один из механизмов восстановления ДНК, который предотвращает мутации, вызванные ультрафиолетовым излучением.

Электронное СМИ зарегистрировано 12.03.2009

Свидетельство о регистрации Эл № ФС 77-35618

Меланома метастазирует в

Меланома — злокачественная опухоль кожи, развивающаяся из особых клеток — меланоцитов. Эти клетки производят пигмент меланин, который придает коже более темный цвет. Заболеваемость меланомой среди белого населения постоянно растет, и за последние 10 лет в США и ряде стран Европы удвоилась с 15 до 30 случаев на 100 000 населения. В России ежегодно регистрируются в среднем 8000 новых случаев.

Риск возникновения меланомы увеличивается в возрасте старше 30 лет, у детей опухоль встречается очень редко. Средний возраст больных при постановке диагноза — 40-50 лет. Чаще всего опухоль у женщин развивается на ногах, преимущественно на голени; у мужчин — на туловище, особенно на спине. У пожилых пациентов (65 лет и старше) довольно часто встречаются меланомы в области головы и шеи.

Факторы риска развития меланомы

Меланомы похожи на родинки. Родинки – это собирательное название для самых разных образований кожи, часть из которых состоит из пигментных клеток. Правильное название — невусы. Они обычно отсутствуют при рождении, начинают появляться у детей и подростков. Некоторые виды невусов способны перерождаться в меланому (малигнизация) и требуют врачебного контроля или удаления.

Прежде всего малигнизация свойственна диспластическим невусам. Они больше обычных родинок. В некоторых случаях на теле может быть много невусов. Часто такие образования встречаются в семье, у кровных родственников, в таких случаях вероятность возникновения невусов у других членов семьи увеличена, а значит – есть риск развития меланомы,

Другие виды невусов редко становятся злокачественными. Однако при множественных образованиях или при наличии родинок очень большого размера вероятность меланомы также повышена.

Если меланома была диагностирована в семье, риск развития опухоли у остальных кровных родственников увеличивается в несколько раз.

Меланомы чаще встречаются у людей со светлыми или рыжими волосами, голубыми глазами, веснушками и кожей белого цвета, склонной к солнечным ожогам.

Но опухоль может возникнуть у любого человека, независимо от цвета кожи, и располагаться в разных местах — на ладонях, стопах, под ногтями, а также в полости рта и во внутренних органах.

Применение препаратов, угнетающих иммунную систему, увеличивает вероятность меланомы на протяжении всей жизни. Такие лекарства назначают, например, при трансплантации органов, при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка).

Доказана связь между возникновением меланомы и избыточным воздействием ультрафиолетового облучения. Посещение солярия, длительного нахождение на солнце провоцирует образование рака кожи, в том числе меланомы.

Перенесенные в детстве или подростковом возрасте тяжелые солнечные ожоги значительно повышают вероятность меланомы на протяжении всей жизни.

Если в детском или подростковом возрасте были тяжелые солнечные ожоги, то риск возникновения меланомы повышен в течение всей жизни.

При пигментной ксеродерме вероятность развития меланомы увеличивается,

Неровные границы пигментного образования

Неравномерность окрашивания родинки

Возвышение родинки над поверхностью кожи

Диаметр родинки более 0. 6 см

Изменение внешнего вида существующих родинок или появление новых с перечисленными выше признаками – уже повод обратится к врачу. Нужно только учесть, что меланома может быть и непигментированным образованием, и что не все родинки человек может сам у себя увидеть и отследить их изменения.

Для меланомы также характерна блестящая поверхность опухоли с отсутствием кожного рисунка.

На более поздних стадиях возможно появление изъязвления, мокнущей поверхности, увеличение опухоли в размерах (так называемый вертикальный рост, когда образование начинает значительно возвышаться над кожей), изменение ее формы.

По мере развития меланома прорастает во все слои кожи, поражает лимфатические узлы, дает отдаленные метастазы в легкие, печень, головной мозг, кости скелета. Довольно часто образуются кожные метастазы – появление новых меланом на других участках кожи.

Вовлечение в процесс близлежащих (регионарных) лимфатических узлов возникает очень рано, практически в любой срок после появления первичной опухоли, сочетаясь с быстрым отдаленным метастазированием – распространением опухолевых клеток с током крови.

Приблизительно у 2-5% больных метастазы в лимфоузлы возникают из неустановленной первичной опухоли. Такой вариант отмечают: 1) у пациентов со светлой кожей, голубыми глазами, белокурыми или рыжими волосами; 2) после удаления родинки ( к примеру, в косметических целях) 3) когда на коже пациента имеются множественные невусы.

Из-за раннего метастазирования полное излечение пациента – сложная и не всегда выполнимая задача, особенно при выраженных стадиях заболевания. Именно поэтому так важна ранняя диагностика меланомы или ее предшественника – диспластического невуса.

В настоящее время выделяют 4 основные варианта опухоли:

1 — Поверхностно распространяющаяся меланома

2 — Меланома типа злокачественного лентиго

3 — Акрально-лентигиозная меланома

4 — Узловая меланома

На долю поверхностно-распространяющегося типа приходится 60-75% от всех опухолей. Меланома типа злокачественного лентиго охватывает от 5 до 15%, акрально-лентигинозная- мене 10% и около 15% приходится на узловой тип опухоли.

Все указанные виды могут развиваться на коже головы и шеи. Однако преимущественно на коже лица (щека, височная область) и шеи локализуется меланома типа злокачественного лентиго. В 2 раза чаще встречается у женщин и является наиболее благоприятной формой заболевания. В развитии меланомы этого типа наблюдается 2 фазы (радиальная и вертикальная). Фаза радиального роста является очень длительной- до 10-20 лет.

Кроме 4 основных, выделяют и более редкие варианты меланомы- десмопластический или нейротопный.

Всегда нужно помнить о разных вариантах клинических проявлений, лечения и прогноза редких форм меланомы какими являются увеальная меланома, акральная меланома, меланома слизистых, подногтевая меланома. Эти форм крайне сложные для диагностики окулистами, дерматологами, хирургами, микологами. Это приводит к поздней диагностике и сложностям в выборе методов лечения.

В настоящее время используют классификацию меланомы TNM.

Т – это характеристика первичной опухоли, ее размер, толщина и глубина прорастания в слои кожи, а также наличие изъязвления после полного ее удаления.

Поражение регионарных лимфоузлов — N и наличие отдаленных метастазов – М. Эти параметры оценивают по данным обследования пациента, включающего рентгенологические и лабораторные методы.

Решающее значение в диагностике, лечении и прогнозе имеет толщина опухоли.

При оценке внешнего вида родинки используют диагностическую тест-система ABCDE, по которой возможно заподозрить первичную меланому кожи.

А — asymmetry (ассиметрия образования)

В — borderline (неровность края)

С — colorvariegation (цвет: однотонное или многоцветное окрашивание пятна)

D— diameter (диаметр более 6 мм)

Е — elevation (возвышение над уровнем кожи)

В дополнение к клинической оценке пигментного новообразования используется дерматоскопия (эпилюминесцентная диагностика), которая позволяет увеличивать образование в 40-60 раз. Существуют определенные группы симптомов, с помощью которых врач отличает доброкачественное пигментное образование и меланома кожи. Данная методика активно внедрена и применяется для раннего выявления меланомы кожи.

Проводят цитологическое исследование мазка-отпечатка с поверхности опухоли. При подозрении на меланому кожи не следует проводить частичную биопсию, так как это может привести к ошибкам в измерении толщины опухоли и неверному определению стадии процесса. Изучение клеток образования и глубину поражения кожи проводят, исследуя ткани удаленной опухоли.

Первоначальный диагноз метастазов меланомы кожи может быть поставлен на основании результатов пункционной биопсии увеличенных лимфоузлов. В сомнительных случаях возникает необходимость получения дополнительного материала для анализа, что требует выполнения биопсии.

Метастазы выявляют, проводя дополнительные исследования:

• рентгенографию грудной клетки и компьютерную томографию – для выявления метастазов в легкие, печень;
• магнитно-резонансную томографию – для исследования головного и спинного мозга
• позитронно-эмиссионную томографию – при подозрении на широкое распространение метастазов по всему организму
• сцинтиграфию – для выявления метастазов в кости или печень

Основной метод — хирургический. Главной задачей хирурга является определение границ иссечения первичной опухоли, т.е. границ хирургического отступа. Величина его зависит от предполагаемой толщины первичной опухоли. Поскольку толщина опухоли определяется с помощью микроскопического исследования, на первом этапе необходима иссечение всей опухоли с минимальным отступом. Когда толщина установлена, проводят операцию с адекватным иссечением здоровой окружающей ткани.

При меланоме кожи лица важен и косметический результат проведенной операции. Поэтому возможно уменьшение отступа от наружной границы опухоли с морфологическим контролем полиции резекции. Для закрытия дефекта ткани после иссечения меланомы кожи головы и лица проводят пересадку кожи.

Сигнальный лимфатический узел. По современным данным исследование сторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи рекомендуется пациентам, начиная со стадии IA(инвазия 0,76-1мм, без изъязвления). Данная методика является более эффективным инструментом в правильной оценке распространенности заболевания, чем неинвазивные методы (ультразвуковое исследование).

Радикальное удаление единичных отдаленных метастазов увеличивает продолжительность жизни отдельных пациентов

Послеоперационная терапия – это дополнительная мера, предназначенная для усиления радикализма операции у больных с высоким риском последующего метастазирования. Обычно в качестве кандидатов на этот вид терапии рассматриваются две категории больных: те, у кого удалены пораженные регионарные лимфоузлы, и те, у кого удалена первичная опухоль, имеющая толщину опухоли более 4 мм.

К сожалению, химиотерапия при запущенных формах меланомы недостаточно эффективна и какой-либо результат достигается не более чем в 20% случаев

В настоящее время используют различные режимы дозирования интерферона альфа-2. Применение некоторых вариантов вакцин является темой клинических исследований.

Меланома относится к опухолям, резистентным к лучевому воздействию. В тоже время определенный паллиативный эффект может быть достигнут при метастазах меланомы кожи в кости и головной мозг. Для купирования болевого синдрома при метастазах в кости, лучевая терапия может применяться совместно с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов.

В последние годы активно используются методы лучевой терапии (гамма-нож, кибер-нож) прицельно воздействующие на метастатические очаги в головном мозге.

Таргетная терапия. Иммунотерапия.

В последние годы произошел большой прорыв в лекарственной терапии меланом. Изучение определенных механизмов регуляции роста опухолевой клетки привели к открытию мутаций генов RAS и нарушение каскада Ras-Raf-MAPK. Синтезированные таргетные препараты Вемурафениб, Дабрафениб, Кобиметиниб и Треметиниб резко изменили прогноз больных с IY стадией меланомы и позволили получить 3-5летнюю выживаемость у пациентов ранее имеющих шансов на жизнь в течение 6-12 месяцев. Последующие фундаментальсные исследования позволили перенести в клинику другие, новые по механизму препараты. Речь идет о возможности изменения иммунитета больного меланомой путем изменения работы T лимфоцитов. Последние, после воздействия препаратов (Пембрализумаб, ипилимумаб, Нивлумаб,атезолизумаб) начинают правильно распознавать и уничтожать клетки меланомы. Высокая эффективность (60%) терапии позволит в ближайшем будущем использовать эти препараты в профилактическом режиме.

Регионарная гипертермическая изолированная перфузия является методом выбора при местнораспространенных процессах локализованных на конечностях (транзиторные метастазы, множественные поражение подкожной клетчатки и мягких тканей). Метод высокотехнологичен и исполним в крупных лечебных учреждениях сертифицированных на данный вид терапии.

Прогноз и профилактика

К сожалению, меланома кожи плохо излечивается, особенно при обнаружении на поздних стадиях.

Именно поэтому так важна профилактика этого заболевания.

Следует максимально избегать длительного нахождения на солнце, особенно людям со светлой кожей или с большим количеством родинок. Если полностью избежать длительного пребывания на открытом воздухе не удается, обязательно нужно использовать солнцезащитные средства, носить специальную одежду. Очень важно беречь от солнца детей и подростков.

Посещение соляриев не рекомендуется. ВОЗ относят все виды устройств для искусственного загара к потенциально канцерогенному оборудованию. Детям посещать солярии запрещено.

Другое направление профилактики – это контроль и проверка уже существующих пигментных образований. Любые подозрительные родинки следует показать онкологу. Их своевременное удаление предупреждает развитие меланомы