Меланома без выявленного первичного очага

Меланома без найденого очага. Что ждет дальше? Подскажите.

Регистрация: 27.03.2007 Сообщений: 233

Меланома без найденого очага. Что ждет дальше? Подскажите.

Здравствуйте.
Вот и к нам нечаянно негадано пришла беда. У любимого человечека, жены, обнаружена онкология и как мы догадываемся самая беспощадная.

Прошли первый курс химиотерапии и начали иммунотерапию (все внизу описанно) в связи с чем вопросы:
1. Плохо то, что не могут найти очаг. Возможно он был удален вместе с какой то родинкой в октябре. Просветили УЗИ, прощупали, пока ничего не видно. А на слизистой вообще говорят нереально найти. Смириться?
Но если не удалить очаг, метастазы так и будут идти. Я правильно понимаю?
2. Что я не смотрел, везде пишут, что при этой разновидности рака химия практически бесполезна. Только иммунотерапия что то дает.Так ли это и зачем она тогда нужна?
3. «Роферон» колят по 6 млн. МЕ за раз, хотя я читал что самая эффективная доза 18 млн. На этот вопрос лечащий врач сказала что в комбинации с химией больше 6 не надо. Но если химия не помогает, то может по 18 млн. без химии колоть?
4. Что такое «регионарную перфузию TNFальфа», что за метод, применим ли к нам, лучьше ли он чем назначенное лечение (вопрос специалистам и прошедшим это), где в Питере его используют и если можно ссылки на материал по этому методу.
5. Дня 4-5 назад у жены появились новые лимфоузлы, теперь на шее.
И еще, обследование по состоянию организма будут проводить на 3 курсе химии. Я понимаю что дергаться из стороны в сторону нельзя, но если химия бесполезна, может сразу выбрать какой либо более эффективный метод.
Как выглядит текущая ситуация на ваш взгляд?
Простите если пишу глупости, но как то хочется прояснить обстановку и понять что ожидает и что надо делать, что бы прожить как можно дольше.

ВЫПИСНОЙ ЭПИКРИЗ от 10.03.2007
Больная, 35 лет, находилась в отделении онкологии КБ Ч6 с 12 марта 2007 г. по 22 марта 2007 г.
диагноз: Мтс меланомы в лимфоузлы средостения, брюшной полости, над-, подключичные, подмышечньте лимфоузлы без первично выявленного очага. Состояние после 1 курса ПХТ.
Соп: множественные пигментные образования кожи. Состояние после криодеструкции в 09.2ООбг. Подкожная атерома теменной области.
Гистология З коне 477/07 от 05.03.07: (МНИОИ им П.А Герцена ) препаратов 10601-08/07: мтс солидного рака, нельзя исключить эпителиоклеточную меланому.
ИГХ: р-ция с S-100 положительная в клетках оггухоли, р-цйя с меланом А слабо положительная в части клеток, р-ция с НМВ45, СК-19, СК-7, СК-20 — отриц. Заключение: мтс эпителиоклеточной меланомы.
Жалобы при поступлении на образование в надключичiюй области справа.
История заболевания: С 08.2006г появились жалобы на наличие образования, боли в правой подмышечной области справа.В 09.2006 больной проведена криодеструкция пигментных образований на коже лица, тела. С 08.2006г появились жалобы на наличие образования, боли в правой подмышечной области справа. В связи с усилением болей в правой подмышечной области больная обратилась в поликлинику по месту жительства. С диагнозом: мтс в лимфоузлы средостения, брюншой полости, над-, подключичные, подмышечные лимфоузлы без первично выявленного очага, больная направлена в гематологическое отделение Воронежского ОКОД, где больной проведена тотальная биопсия подмышечного лимфоузла справа. По данным гистологичекого иследования препарата №10601-08 от 26.02.07: мтс карциномы в лимфоузлы. При обследовании по данным УЗИ лимфоузлов от 21.02.07: в правой надключичной области гипоэхогенные образования 15 х 10 мм, 9 мм, 7 мм, в околоушной области б х 5 мм, в правой подмышечной области повязка. По данным КТ брюшной и грудной полости от 20.02.07: в брюшной полости увеличенные лимфоузлы до 15 -20 мм. Подключичные лимфоузлы до 2 см. В подмышечных областях справа, в верхнем средостении увеличенные лимфоузлы до 10 мм. По данным стернальной пункции от 14.02.07: костно-мозговой пунктат умеренно клеточный, полиморфный. Активная пролиферация З ростка кроветворения. Произведена трепанобиопсия подвздошной кости 02.03.07. Гистологически № 9555/07: полимофный клеточный состав костного мозга, признаков метастазирования не обнаружено. Больная направлена в КБ КБ № б для дообследования, решения вопроса о дальнейшей тактике ведения. Рекомендовано ИГХ исследование препаратов лимфоузла. По данным конс. 477/07 от 05.03.07 в МНИОИ им П.А Герцена препаратов № 10601-08/07: мтс солидного рака, нельзя исключить эпителиоклеточную меланому. ИГХ: р-ция с S-100 положительная в клетках опухоли, р-ция с меланом А слабо положительная в части клеток, р-ция с НМВ45, СК-19, СК-7, СК-20 — отриц. Заключение:
мтс эпителиоклеточной меланомы. Рекомендовано проведение ПХТ. Больная поступила для дообследования, проведения ПХТ.
Местный статус: В надключичной области справа группа лимфоузлов максимальным размером до 3,0 см, безболезненные, подвижные. В подмышечной области справа п/о рубец без признаков воспаления, пальпируются л/у до 2,0 см, подвижные, безболезненные. другие группы регионарных лимфоузлов не пальпируются.
Результаты обследования:
Анализ крови при поступлении: гемоглобин — 134, эритроциты — 4,61, лейкоциты — 10,1, СОЭ — 18, общий белок — 80, креатинин — 76, мочевина -2,62, АСТ -21, АЛТ — 29, ЩФ — 62, глюкоза — 6,2.
УЗИ брюшной полости от 2 1.03.07: диффузные изменения поджелудочной железы.
УЗИ л/у шеи 21.03.07: в над-, подключичной, подмышечной областях справа множественные увеличенные измененные лимфоузлы: от б до 19 х 14 мм в надключичной обасти, от 7 до 16 х 7 мм в подключичной области, от 5 до 21 х 12 мм в подмышечной области. Заключение: регионарная лимфоаденопатия над-, подключичной, подмышечной областей справа.
МРТ головного мозга от 13.03.07: органических изменений в головном мозге не выявлено. По конвексу теменной области подкожно определяется образование округлой формы 15 х 12 х 13 мм с четким ровным
контуром — — атерома.
Консультация рентгенологических снимков органов грудной полости от 08.02.07: без очаговых и инфильтративных изменений.
Консультация маммограмм от 29.01.07: в верхне-наружном квадранте правой молочной железы округлой формы узловое образование 7 мм — киста, в верхнем квадранте левой молочной железы узловое образование 8 мм — киста. динамическое наблюдение.
Проведенное лечение (паллиативная х/т):
1 .винбластин; 10 мг; внутривенное; 1 день.
2.дакарбазин; 400 мг; внутривенное; 1-3 дни.
3.карбоплатин; 450 мг; внутривенно-капельное; 2 день.
4.Роферон А; б млн МЕ; подкожное; З раза в нед.
Лечение перенесено удовлетворительно, токсическая реакция отсутствует.
Выписывается под наблюдение районного онколога.
Рекомендовано: Наблюдение районного онколога. Контрольный анализ крови через 8-10 дней. Повторная госпитализация через З недель. НbsАg, аnti-НСV, ВИЧ, RW – отриц. от 0З.03.2007г.
Принимать: роферон — А б млн МЕ гйк З раза в нед.

Опухоли с неизвестной первичной локализацией

Определение, Классификация

Метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага – заболевание, проявляющееся метастатическими опухолями, в то время как пер­вичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследо­вании. По данным различных авторов такие пациенты составляют 3–5 % он­кологических больных, обратившихся за медицинской помощью. По распростра­ненности опухоль без выявленного первичного очага занимает 7–8 место среди всех злокачественных новообразований и 4 место в структуре смертности от зло­качественных опухолей.

Больные с метастазами без выявленного первичного очага представляют чрезвычайно пеструю группу – как по локализации и распространенности опу­холевого процесса, так и по морфологическому строению метастазов. Общепринятой классификации до настоящего времени не разработано. И хотя ме­тастазы без установленной первичной опухоли отличаются своим происхожде­нием из разных органов, биологическое поведение их приблизительно одина­ково. Это наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирова­ние которых непредсказуемо по локализации и возникает на самых ранних эта­пах развития.

Обследование пациента, принципы диагностики

Клинические проявления заболевания неспецифичны и зависят от лока­лизации очагов метастатического поражения и распространенности опухолевого процесса. Алгоритм диагностического поиска у больных с метастатическим по­ражением без выявленного первичного очага включает оценку общего состояния, оценку распространенности опухолевого поражения, получение материала для морфологического исследования и поиск первичного очага.

Морфологическое исследование является наиболее значимым и должно выполняться как можно раньше. Полученные данные позволяют подтвердить злокачественность про­цесса, определить гистогенез опухоли, степень дифференцировки клеток, а ино­гда и предположительную локализацию первичной опухоли, что значительно об­легчает поиск первичного очага и сокращает количество диагностических мани­пуляций. Иммуногистохимический метод повышает точность патологоанатоми­ческого исследования за счёт более корректного определения или уточнения гис­тогенеза, направления клеточной дифференцировки и органной принадлежности первичной опухоли. Иммуногистохимическое исследование является обязатель­ным в случаях низкодифференцированного рака и недифференцированных опу­холей для диагностики химиочувствительных потенциально курабельных ново­образований (лимфомы, герминогенные опухоли).

Поиск первичной опухоли осуществляется в соответствии с гистологиче­ской структурой метастазов и распространенностью поражения. Эти два фактора существенно влияют на индивидуальную программу обследования конкретного пациента. Учитывая тот факт, что все больные в группе с синхронным пораже­нием органов и/или систем расцениваются как пациенты с диссеминированным процессом, выявление первичного очага за редким исключением не позволяет надеяться на существенное улучшение результатов специального лечения. По­этому диагностические мероприятия, направленные на выявление первичного очага в этой группе, не должны превращаться в самоцель.

Обязательные процедуры при обследовании

• Осмотр всех кожных покровов и видимых слизистых.
• Пальпация всех доступных групп лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желез, органов брюшной полости.
• Пальцевое ректальное исследование.
• Осмотр гинекологом (женщины).
• Исследование наружных половых органов, пальпация яичек (мужчины).
• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови.
• Коагулограмма.
• PSA (мужчины старше 40 лет), СА-125 (женщины), АФП, ХГЧ.
• Рентгенография органов грудной клетки.
• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза, периферических лимфатических узлов.
• Сканирование скелета.
• Цитологическое исследование опухолевого материала, патологических жидкостей.
• Гистологическое исследование опухолевого материала.
• Иммуногистохимическое исследование опухолевого материала.

Дополнительные процедуры

• Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости.
• Компьютерная томография/МРТ головного мозга (по показаниям).
• Рентгенография костей в зонах накопления радиофармпрепарата при сканировании.
• Маммография.
• МРТ молочных желез.
• ПЭТ/КТ.
• ЛОР обследование.
• Эпифарингоскопия.
• Фибробронхоскопия.
• Фиброэзофагогастродуоденоскопия.
• Фиброколоноскопия.
• Видеолапароскопия.
• Видеоторакоскопия.

Рекомендации по лечению

Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое проведенное лечение можно обозначить «радикальным» только условно. Поэтому выбор ле­чебной тактики у данной категории больных представляет собой проблему, раз­решаемую в каждом конкретном случае в индивидуальном порядке. Лечебная тактика определяется, в первую очередь, с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса, морфологи­ческого строения метастатической опухоли, предполагаемой локализации пер­вичного очага.

В последнее время осуществляются программы по выработке лечебной тактики не на основании предполагаемой локализации первичного очага, а на основании биологических характеристик опухоли, что позволит индивидуализировать лечение и шире использовать таргетную терапию. Доказано, что средняя продолжительность жизни пациентов, по­лучавших специальное лечение, достоверно выше, чем у лиц, лечение которых ограничилось симптоматической терапией. Лучшие результаты пятилетней вы­живаемости отмечены у больных с изолированными метастазами в паховых, подмышечных, шейных лимфатических узлах, получавших специальное лечение.

Хирургический метод лечения у больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага не является радикальным и может быть использован при поражении лимфоузлов доступной удалению группы и в некоторых случаях изолированного поражения органа; возможна лимфаденэктомия или удаление метастаза с резекцией органа. Также оперативное вмешательство возможно с симптоматической целью.

Лучевая терапия может быть показана при изолированном поражении лимфатических узлов или органа при потенциальной чувствительности опухоли к облучению. Возможно применение ЛТ и с симптоматической целью.

Так как опухоль невыясненной первичной локализации предполагает диссеминированный процесс, основным методом лечения является лекарственная терапия. Лечение осуществляется персонализировано на основе всех имеющихся клинико-морфологических данных. Решающее значение имеют морфологические характеристики опухоли и потенциальная чувствительность к тем или иным препаратам. При выявлении в опухоли соответствующих мутаций возможно применение таргетной терапии. В случаях изолированного поражения комбинация химиотерапии с хирургическим и лучевым методами позволяет добиться достоверно лучших результатов.

В зависимости от распространенности и морфологических характеристик опухоли после обследования больного можно отнести в ту или иную группу для проведения соответствующего специального лечения:

Метастазы плоскоклеточного рака в лимфатических узлах головы и шеи без выявленного первичного очага

В случае локального поражения лимфатических узлов показана лимфаденэктомия с последующей химиотерапией в соответствии со стандартами для лечения плоскоклеточного рака с локализацией первичного очага в органах и тканях головы и шеи (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в день 1, цисплатин 100мг/м 2 в/в в день 1, фторурацил 500 мг/м 2 в/в в 1-5 дни или доцетаксел 75 мг/ м 2 внутривенно в день 1, цисплатин 75 мг/м 2 внутривенно в 1 день, фторурацил 750 мг/м 2 в/в в 1-5дни).

При невозможности «радикального» удаления пораженных метастазами лимфоузлов показана химиолучевая терапия.

Метастазы рака в подмышечных лимфатических узлах у женщин

В случае изолированного поражения подмышечных лимфатических узлов у женщин с большой долей вероятности первичная опухоль располагается в молочной железе. Рекомендуется подмышечная лимфаденэктомия. При сомнительной радикальности лимфаденэктомии или невозможности её выполнения из-за распространенности опухолевого поражения показана лучевая терапия на аксиллярную и шейно-надподключичиную зоны. Мастэктомия не рекомендуется. В ткани опухоли необходимо исследовать уровни экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, HER-2/neu, Ki-67. В соответствии с полученной информацией назначается химиотерапия и гормонотерапия как при раке молочной железы.

Канцероматоз брюшины у женщин

Как правило, течение заболевания соответствует раку яичников, поэтому лекарственное лечение проводится по аналогичным схемам. Следует отметить целесообразность видеолапароскопии, при которой возможно как получение достаточного количества материала для всестороннего изучения опухоли, так и выполнение двусторонней аднексэктомии для попытки выявления первичного очага в яичниках.

Метастазы недифференцированной/низкодифференцированной карциномы с преимущественным поражением лимфатических узлов осевой локализации (шейные, медиастинальные, забрюшинные лимфоузлы)

Заболевание по течению соответствует герминогенным опухолям. Необходимо обратить внимание на уровни АФП, ХГЧ, ЛДГ. Лечение идентично терапии герминогенных опухолей, основу которого составляют препараты платины.

Метастазы низкодифференцированной нейроэндокринной карциномы

Течение заболевания у пациентов этой группы соответствует мелкоклеточному раку легкого, в связи с чем основу терапии составляют схемы с производными платины, используемые при лечении мелкоклеточного рака.

Метастазы высокодифференцированной нейроэндокринной карциномы с низкой пролиферативной активностью

Заболевание по течению наиболее соответствует нейроэндокринным опухолям желудочно-кишечного тракта, поэтому лечение проводится по аналогичным схемам, предложенным для терапии больных опухолями этой локализации.

Остеосклеротические метастазы аденокарциномы в костях у мужчин с повышенным или нормальным уровнем ПСА

Наиболее эффективным для этой группы пациентов является лечение, идентичное терапии диссеминированного рака предстательной железы.

Метастатическое поражение, не соответствующее вышеперечисленным группам

Как правило, речь идет о диссеминированном опухолевом процессе. Назначение лекарственного лечения возможно пациентам в удовлетворительном состоянии. Предпочтение отдается наименее токсичным, легко переносимым схемам. Выбор препаратов основан на предполагаемой у данного пациента локализации первичного очага либо на наиболее часто встречающихся скрытых локализациях первичной опухоли в легких и органах желудочно-кишечного тракта. Целесообразна симптоматическая терапия. При метастазах в костях рекомендованы бисфосфонаты.

Во всех группах оценка эффективности лечения проводится через 6-8 нед. Терапия продолжается до достижения максимального эффекта плюс 2 закрепляющих эффект цикла.

Лучевое воздействие у больных без выявленного первичного очага может быть применено при невозможности радикального хирургического удаления опухоли или конгломерата лимфатических узлов с паллиативной или радикальной целью с применением стандартной или стереотаксической лучевой терапии.

Динамическое наблюдение

В случае достижения ремиссии обследование проводится каждые 3 мес в течение 2 лет, затем – каждые 6 мес. При обследовании контролируют как зоны, где ранее были выявлены метастазы, так органы и ткани, где вторичные очаги могут появиться.

Меланома без выявленного первичного очага

Клетки кожи могут перерождаться в злокачественные. В коже находится несколько различных видов клеток, которые могут давать начало различным видам злокачественных опухолей. Наиболее частая опухоль кожи — базальноклеточный рак, чуть реже встречается плоскоклеточный рак. Другие злокачественные опухоли кожи встречаются еще реже: меланома, карцинома Меркеля и пр.

Меланома отличается от других опухолей кожи своей способностью рано метастазировать (давать жизнеспособные отсевы в другие органы и ткани, расположенные от первичного очага на расстоянии) и тем самым сильно сокращать продолжительность жизни. Поэтому при обсуждении опухолей кожи большое внимание уделяют именно ранней диагностике меланомы кожи.

Меланома — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи.

В некоторых случаях при наличии отдаленных метастазов первичный очаг на коже (или в других органах) не может быть обнаружен (например, вследствие так называемой спонтанной регрессии первичной опухоли или вследствие удаления очага во время медицинской или косметологической манипуляции без морфологического исследования) — такую болезнь следует называть метастазами меланомы без выявленного первичного очага

Профилактика и факторы риска

Важнейший фактор риска возникновения опухолей кожи — солнечные ожоги, а также светлый фототип кожи. Люди со светлыми фототипами кожи (как правило, имеют рыжие или светлые волосы, голубые или зеленые глаза, светлую кожу, часто с веснушками) даже без дополнительного солнечного ожога имеют более высокий риск образования меланомы или опухолей кожи, чем люди со смуглой кожей. Но при комбинации обоих факторов (светлый фототип + солнечные ожоги) риски повышаются кратно.

Другими факторами риска следует считать наличие большого числа крупных родинок (невусов) на коже (более 20 родинок диаметром от 5 мм и более), очень большое число мелких родинок (от 50–100 родинок диаметром менее 5 мм), а также наличие близких родственников, болевших меланомой или некоторыми другими злокачественными новообразованиями (например, раком поджелудочной железы).

Но, как известно, родственников не выбирают, к этому можем добавить, что и тип кожи тоже. Таким образом, единственным модифицируемым фактором риска, то есть фактором, на который вы можете повлиять, являются солнечные ожоги. Ожоги — продукт избыточного воздействия ультрафиолета, который может поступать как естественным образом (от солнца), так и быть искусственным (солярии, некоторые промышленные производства). Все средства, препятствующие солнечному ожогу, следует применять: одежда, режим пребывания на солнце (избегайте максимальной солнечной активности на пляже) и солнцезащитные кремы. Кремы должны быть широкого спектра действия (блокируют ультрафиолет А и В), и помните, что их следует наносить по мере того, как они смываются или стираются (например, после плавания или активных игр на открытом воздухе).

Отдельно следует упомянуть, что удаление атипических невусов («некрасивых родинок») нельзя рассматривать как эффективную профилактику меланомы кожи.

Ежегодно в нашей стране меланомой кожи заболевает приблизительно 10 тысяч человек.

Риски образования опухолей кожи резко увеличиваются с возрастом. Меланома и другие опухоли кожи практически не встречаются у лиц моложе 18 лет. Так, например, в России в возрасте до 24 лет было зарегистрировано всего 11 случаев меланомы кожи (0,01 на 100 тысяч населения), а у лиц старше 85 лет заболеваемость составила 11,4 случая на 100 тысяч населения, аналогичная тенденция прослеживается и для немеланомных опухолей кожи. Шансы вылечиться от этой болезни прямо зависят от ранней диагностики и в ряде случаев от доступа к эффективному лечению.

Пожалуй, нет ни одной другой опухоли, для которой разница 2–4 мм (!) может иметь настолько драматическое значение для выживаемости: у пациентов с рано выявленной меланомой (толщиной опухоли до 1 мм) шансы пережить 5 и 10 лет превышают 98–99%, у пациентов с толщиной опухоли более 4 мм (например, 4,01) такие шансы снижаются приблизительно до 82%, а 10 лет — до 75%.

Опухоли кожи практически всегда обнаруживаются на видном месте — на туловище, конечностях, лице. Редко они возникают в труднодоступных для самостоятельного осмотра местах — на волосистой части головы, в складках кожи. Внимание к себе и знание ранних симптомов болезни может по-настоящему спасти жизнь вам или близкому вам человеку.

В большинстве случаев меланома кожи на ранних стадиях выглядит как темно-коричневое или черное пятно, которое постепенно увеличивается в диаметре, имеет неправильную форму, может иметь участки более темного или более светлого цвета, узорчатый край. Такое пятно может расти многие месяцы и даже годы. Никаких других знаков (боли, выделений, кровоточивости) может не быть длительное время. К сожалению, многие пациенты не придают большого значения «просто родинке» и обращаются к врачу, потому что «на этой родинке вырос какой-то узелок и она теперь пачкает одежду» — это поздние признаки недоброкачественной опухоли, и дожидаться их совершенно не обязательно.

Иногда меланома кожи может иметь совсем необычную картину, но признак увеличения в размерах (в толщину или в диаметре) остается очень важным. Поэтому, если у вас какая-то «родинка» или «папиллома» увеличилась в размерах, поручите дальше разбираться с ней врачу-дерматологу или онкологу.

От 20% до 40% случаев меланомы кожи выявляется при обращении пациентов к врачу по другому поводу (в том числе по поводу других «родинок»), а это еще один повод обращаться для профилактических осмотров кожи.

Диагностика заболевания, как правило, не вызывает затруднений у подготовленного специалиста: клинического осмотра в большинстве случаев достаточно, чтобы распознать типичные формы опухолей кожи, в том числе на ранних стадиях. В ряде случаев, когда требуется отличить один вид новообразований от других (например, раннюю стадию меланомы кожи от атипического невуса), бывает полезно использование дерматоскопии (в том числе цифровой). В сомнительных случаях доктор предложит выполнить «эксцизионную биопсию», то есть удаление родинки с подлежащей кожей и небольшим слоем подлежащей жировой клетчатки. Удаленная родинка далее будет исследована под микроскопом и будет выставлен гистологический диагноз — наиболее точный на сегодня вид исследования. При некоторых видах опухоли можно, не удаляя ее целиком, получить тонкий столбик ткани на всю толщину кожи — так называемя pucnh-биопсия.

В некоторых случаях (если есть язвочка или мокнутие опухоли) возможно выполнить соскоб или мазки-отпечатки, также получить образцы клеток для другого вида морфологического анализа – цитологического исследования.

В случае подтверждения наличия злокачественной опухоли вам могут предложить исследование регионарных лимфатических узлов (биопсия сторожевого лимфоузла), а также проверку внутренних органов различными способами или их комбинацией (ультразвуковое исследование, рентгенографию, рентгеновскую компьютерную томографию, позитронно-эмиссионную томографию или магнитно-резонансную томографию). Определение распространенности опухоли требуется для диагностики стадии и правильного выбора лечения. I и II стадии болезни — опухоль обнаруживается только в коже; III стадия — вовлечены регионарные лимфоузлы или пути лимфооттока; IV стадия — имеются метастазы во внутренние органы.

Лечение меланомы кожи осуществляется в специализированных медицинских организациях после проведения мультидисциплинарного консилиума.

Для пациентов I, II и III стадии основным следует считать хирургический способ лечения. Результаты этого лечения тем лучше, чем раньше выявлена болезнь. Пациентам II и III стадии дополнительно к хирургическому методу в ряде случаев предлагают профилактическое лекарственное или лучевое лечение.

Лечение пациентов IV стадии представляет собой сложную задачу для мультидисциплинарной команды, где может потребоваться участие хирургов различной специализации, лучевых терапевтов, но, безусловно, основной вклад в успех лечения вносит доступ к эффективным лекарственным препаратам.

Ваш визит будет состоять из трех приблизительно равных частей: расспрос, осмотр и ответы на ваши вопросы.

Будьте готовы к тому, что вам нужно будет тезисно (кратко) перечислить все беспокоящие вас симптомы и ответить на следующие вопросы доктора:

• Когда впервые появилась та или иная родинка?
• Когда появились изменения в ней?
• С чем вы их связываете? (Может быть, травма? Или косметическая процедура?)
• Какие изменения (размер, цвет, форма) вы заметили?
• Если у вас есть архив фотографий, где вы можете различить интересующую зону (лицо, торс и т.д.), пересмотрите его перед визитом, возможно, вы обнаружите время, когда появилось или стало изменяться данное новообразование.
• Были ли у вас солнечные ожоги? И как часто они бывают?
• Был ли у вас контакт с искусственным ультрафиолетом? (Солярий? Или другие источники, например на работе?)
• Курите ли вы?
• Есть ли среди ваших родственников (родители, бабушки/дедушки/братья/сестры) кто-либо, кто болел ЛЮБЫМИ злокачественными новообразованиями? Если есть, постарайтесь до приема выяснить, каким именно видом злокачественной опухоли болел родственник и в каком возрасте он заболел.
• Какие препараты принимаете, включая витамины и пищевые добавки?

Будьте готовы также к тому, что на приеме вас попросят снять всю одежду (включая нижнее белье) для осмотра кожи в том числе в тех местах, на которые вы не собирались жаловаться. Перед посещением доктора рекомендуется принять гигиенический душ.

Процедура осмотра может также включать в себя дерматоскопию (к телу будут прикладывать специальную лупу, увлажненную маслом) и цифровую дерматоскопию (в этом случае к лупе будет присоединен фотоаппарат). В ряде случаев доктор может предложить сделать цифровое картирование кожи (фотографии отдельных участков тела на цифровую камеру).

Перед визитом стоит заранее подготовить список вопросов доктору. Как правило, пациентам бывает важно узнать ответы на такие вопросы:

• Требуется ли биопсия какого-либо из новообразований на коже?
• Требуется ли какое-либо дополнительное обследование?
• Какие существуют методы лечения и каковы их побочные эффекты?
• Каков прогноз заболевания?
• Рекомендуется ли оперативное лечение?

Метастазы меланомы без клинически определяемой первичной опухоли

Авторы: В.Ш.Рзаева, Г.И.Гафтон, В.В.Анисимов, М.Ю.Мяснянкин, Ю.В.Семилетова, И.Г.Гафтон

ФБГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Сибирский онкологический журнал

Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в результате неопластической трансформации меланобластов, меланоцитов и невусных клеток, являясь первым локальным проявлением общего неопластического заболевания всей меланоцитарной системы организма человека [1]. Известно, что меланома может локализоваться не только в коже, но и в других органах и тканях. По данным ряда авторов меланома поражает кожу приблизительно в 87 % наблюдений, сосудистую оболочку глаза — в 7%, а также слизистые оболочки носа, ротоглотки, пищевода, вульвы, влагалища, нижнеампулярного отдела прямой кишки, мочевого пузыря и уретры [2, 3].

У некоторых больных меланомой ее первое клиническое проявление может выражаться возникновением метастазов в лимфатических узлах, в мягких тканях или во внутренних органах. Несмотря на тщательное клиническое обследование этих пациентов или даже данные аутопсии, выявить у них первичную опухоль не удается. В онкологической практике такая клиническая форма заболевания получила название метастазов меланомы без наличия клинически определяемой первичной опухоли (ММБПО).

Возникновение у больных метастазов без клинически определяемой первичной злокачественной опухоли не является клинической особенностью, характерной только для меланом. Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании остается неизвестной, составляет от 3 до 15 % случаев от всех онкологических заболеваний [4, 5, 6, 7, 8]. Причем гистологически в пораженных метастазами лимфатических узлах в 50-80 % обнаруживаются клетки плоскоклеточного рака, в 20-40 % — клетки аденокарциномы и в 10-15% — меланомы.

Возникновение метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли патогенетически может быть обусловлено исчезновением первичной меланомы кожи в процессе ее травматизации или полного разрушения, спонтанной регрессии и беспигментного варианта течения. По данным ряда авторов, клинические и гистологические проявления частичной спонтанной регрессии наблюдаются у 10-56 % больных первичной меланомой кожи. Полная спонтанная регрессия первичной опухоли у больных меланомой кожи представляет собой казуистику и встречается в 0.3 % наблюдений [9, 10].

Также по литературным данным причинами отсутствия первичной опухоли являются невозможность визуально дифференцировать первичную опухоль от доброкачественных пигментных невусов, локализация ее в глубоких слоях кожи, а также во внутренних органах и в лимфатических узлах в результате дисонтогенеза или захвата меланоцитов лимфатическими узлами в течение жизни человека [3, 4].

Пациенты с ММБПО являются небольшой составной частью больных меланомой. Она составляет приблизительно от 1% до 8% от всех случаев меланомы и до 12,6% среди всех случаев метастазов рака без клинически определяемой первичной опухоли [10, 11, 12].

Впервые термин «метастаз рака без клинически определяемой первичной опухоли/ metastasis cancer of unknown primary tumor» был предложен в 1963 году Das Gupta и коллегами при проведении широкого исследования группы пациентов с метастазами меланомы неизвестной первичной опухоли [13].

В настоящее время в литературе можно встретить целый ряд терминов, обозначающих «метастаз рака без клинически определяемой первичной опухоли» (син.: «метастаз рака с неизвестным первичным очагом», «метастаз рака из не выявленного первичного очага», «cancer of unknown primary», «tumor of unknown primary», «unknown primary origin», «оссult primary» и другие), смысл которых в разных публикациях может существенно изменяться в зависимости от использованных методов обследования больных [3, 4, 6, 13].

Мы, как и большинство авторов, под метастазами меланомы без клинически определяемой первичной опухоли подразумеваем те случаи, когда первичная меланома остается невыявленой как при первичном обследовании пациента, так и в течение всего его лечения.

Для научного обоснования оптимальной стратегии диагностики и лечения ММБПО необходимы рандомизированные исследования, которые в силу специфики этой патологии до сих пор не проводились, однако к определенным выводам все же можно прийти на основе анализа немногочисленных публикаций.

У пациентов с ММБПО, при обращении, могут иметь место как метастазы в лимфатических узлах, так и метастазы во внутренние органы. По некоторым наблюдениям до 75 % больных метастазы локализовались более чем в 5 органах [3, 14, 15].

По данным литературы наиболее частым является метастазирование в периферические лимфатические узлы. Метастатическому поражению подвержены любые группы лимфатических узлов. Однако авторы отмечают, что у таких больных чаще поражаются подмышечные лимфатические узлы (25,3%), в 1 случае отмечено двустороннее поражение. Лимфоузлы шеи поражались в 29,4% случаев, в 1 наблюдении двустороннее поражение; в 2,9% случаев – лимфоузлы шеи; в 14,7% – паховой области, в 8,8% – пахово-подвздошной области, в 8,8% – поражение более двух коллекторов лимфатических узлов. В 69,1% случаев отмечено множественное поражение лимфатических узлов, а в 17% случаев имелись висцеральные метастазы. Исследователям удалось установить, что ММБПО в 2,5-3 раза чаще встречаются у мужчин (64,7%), нежели чем у женщин (35,3%). Возраст больных составлял от 17 до 79 лет, в среднем 42,3 года. Продолжительность анамнеза составляла от 1 месяца до 3 лет, в среднем 5,1 месяцев [7, 12,16,17,18].

При анализе анамнетических данных отмечено, что у 42,9% больных на коже имелись различные пигментные образования. Из них у 11,8% больных отмечено травматическое повреждение пигментного образования с последующей спонтанной регрессией опухоли, а у 14,7% – спонтанная регрессия без травматического повреждения. В 11,8% случаях при поступлении в клинику на коже имелся депигментированный участок от 0,2 до 1,5 см в диаметре, у 3,3% больных – рубец после травмы пигментного образования. Таким образом, все пациенты с ММБПО могут быть условно разделены на две группы. Первая группа представлена больными с первичной меланомой, которая по своим размерам, скрытой локализации и метаболической активности находится вне пределах диагностических возможностей и поэтому не может быть обнаружена. Ко второй группе относятся больные со спонтанно регрессированной или механически разрушенной и к моменту наблюдения полностью отсутствующей первичной меланомой. По данным ряда авторов [3, 4, 19] частичная или полная самопроизвольная регрессия первичной меланомы может иметь место в 15 % случаев. Время от спонтанной регрессии пигментных образований кожи до появления увеличенных лимфатических узлов составило от 1 года до 17 лет, в среднем 3 года [16].

В свое время физикальное обследование являлось основным и единственным методом в поиске первичной меланомы. Но, к сожалению, на сегодняшний день, такое обследование является недостаточным в связи с возможными микроскопическими размерами первичной меланомы [1]. Учитывая тот факт, что меланома относится к категории нейроэктодермальных опухолей и часто располагается не только на коже верхних и нижних конечностей, туловища и головы, а так же встречается на сосудистой оболочке глаза и слизистых оболочках внутренних органов, пациенты с ММБПО наряду с осмотром кожных покровов, обязательно должны быть подвергнуты тщательному клиническому обследованию слизистых оболочек и внутренних органов. [3, 12]. Еще в 1963 году Das Gupta предложил включить в медицинские осмотры пациентам с ММБПО офтальмоскопию и осмотр аногенитальной области.

Усовершенствование методов ультразвуковой и эндоскопической диагностики, появление компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предоставило целый ряд новых возможностей для визуализации новообразований и выявления скрытых опухолей. В литературе встречаются оценки эффективности совместного применения КТ и МРТ, а также ПЭТ и КТ в диагностике пациентов с ММБПО [20, 21]. Чувствительность совместного применения этих методов составляет 71%, специфичность — 73% и точность — 72%. Однако установить локализацию первичной опухоли удается далеко не во всех случаях. Многие авторы [22, 23, 24, 25, 26] сообщают, что до трети пациентов получают лечение по поводу метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли после всестороннего клинического обследования, панэндоскопии, КТ или МРТ мягких тканей и ПЭТ.

Выполнение тонкоигольной аспирационной (ТАБ), инцизионной, эксцизионной или трепан-биопсии пораженного лимфатического узла является необходимой процедурой для морфологической верификации диагноза при метастазах рака без клинически определяемой первичной опухоли в ряде специализированных учреждений является стандартным этапом обследования больных.

Цитологическое исследование пунктата измененного лимфатического узла, по некоторым данным, более чем в 65,7% случаев подтверждает опухолевый процесс [27]. Наиболее рациональным является выполнение трепан-биопсии под ультразвуковым контролем, что повышает вероятность получения информативного материала для морфологического исследования [28].

Другой перспективной возможностью использования биопсийного материала является выполнение иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа [26, 29, 30].

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) прочно вошло в клиническую практику при различных онкологических заболеваниях и является определяющим для верификации процесса, дифференциальной диагностики и определения тактики дальнейшего лечения и прогноза.

В настоящее время определена следующая иммуногистохимическая картина при метастазах меланомы: характерным является экспрессия Vimentin, protein S100(A4) в опухолевых клетках, а также наличие специфических меланоцитарных маркеров: PanMelanoma (Cocktail, of HMB-45, Mart-1 and Tyrosinasа), Мelan-A (A103), Melanosomа (HMB45), MITF-M (microphthalmia transcription factor Melan-A), Tyrosinasa (Tyrosinasа-related proteins 1 and 2), в 3–10 % может наблюдаться экспрессия PanCK(AE1/AE3). К прогностическим маркерам меланомы относятся p53, Ki67, белки теплового шока, bcl 2, VLA-, a-v/b-3 интегрины, CD 26, NM 23, E-кадгерин, циклин D1, циклин D3, p16INK-4a, фактор VIII, CD 31, CD 34, подопланин, С-kit [31, 32].

Молекулярно-генетическое исследование — флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) с определением состояния генов RREB1(6p25), MYB(6q23), CCND1(11q13), CEP6 устанавливает генетические нарушения, позволяет улучшить диагностику меланоцитарных поражений кожи, установить предмеланомные процессы (невусы с пограничными диспластическими изменениями), а также проводить дифференциальный диагноз между меланомой и немеланоцитарными новообразованиями.

Для меланомы характерны следующие параметры: среднее количество гена CCND1 на ядро ≥2,5; процент ядер с «ненормальным» количеством гена RREB1 (т.е. ядра с сигналами RREB1 более или менее 2) ≥63 %; процент ядер с потерей гена MYB относительно CEP6 ≥31 %; среднее количество гена MYB на ядро ≥2,5. Генетические нарушения присутствуют как на ранней стадии формирования опухоли (фаза радиального роста), так и на более поздней (фаза вертикального роста). При этом степень выраженности этих нарушений не зависит от фазы развития опухоли. Помимо этого, отмечено существование меланом с преобладающим типом нарушений: с амплификацией или с делецией исследуемых генов. Также было установлено, что в наибольшей степени (в 72,1 %) подвержен аберрациям ген RREB1. Не менее чем у 50 % больных меланомой обнаруживаются мутации гена BRAF V600E, NRAS, C-KIT, которые играют важную роль для дальнейшей тактики лечения [26, 31, 32].

Таким образом, можно прийти к заключению, что иммуногистохимический и молекулярно-генетические анализы представляются перспективными и требуют включения их в стандарты диагностики ММБПО.

Следует отметить, что в настоящее время в литературе проблема ММБПО мало освещена. Не существует единого мнения относительно методов хирургического и/или комбинированного лечения метастазов, включая системную лекарственную терапию [3, 12, 14, 16]. А отдаленные результаты лечения таких больных нельзя признать удовлетворительными

Тактика лечения пациентов с ММБПО предусматривает, в первую очередь, определение первичной опухоли и устранение ее и метастатического очага хирургическим путем вне зависимости от статуса первичной опухоли, с последующей морфологической верификацией и уточнением уровня дифференцировки опухоли и ее метастатической активности.

Объем лимфатических диссекций при метастазах в регионарный коллектор принципиально остается тем же, что и при опухолях установленной локализации.

Из данных анализа, проведенного в 2011 году Зинченко С.В. известно, что только 19 пациентам хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией (3 млн. ЕД через день не менее 6 мес.). Пациентам, имевшим органное распространение метастазов, была проведена монохимиотерапия дакарбазином 2-6 курсов.

Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших только хирургическое лечение, составила 27,7±5,1 (17,6-37,8). У пациентов, чье лечение было дополнено химиотерапией (иммунотерапией) — 32,8±5,8 (21,5-44,2). Общий показатель средней продолжительности жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составил 27,0±3,8 (19,6-34,3).

По данным ряда авторов [33] при медиане наблюдения в 7,7 лет, результаты 5-летней и 10-летней общей выживаемости составили 55% и 44%, соответственно.

Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о том, что ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. В 2011 году в результате клинических исследований FDA был утвержден вемурафениб – селективный ингибитор BR5d11AF-киназы (при мутации BRAFV600E), а в 2013 г. – дабрафениб (также ингибитор BRAF-киназы) и траметиниб (MEK ингибитор). Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [34, 35, 36].

Данные доклинического исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) и PD-L1 (Programmed death-ligand 1), для лечения различных опухолей [37, 38]. В настоящее время зарегистрированы или проходят клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C IgG1 человеческие антитела [39, 40].

Возможно, что разрабатываемые в настоящее время более специфические иммунотерапевтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда резистентных опухолей в чувствительные [41].

Но остаются неоднозначными суждения в отношении прогноза при метастазах меланомы без клинически определяемой первичной опухоли [42]. Наиболее часто в качестве прогностических факторов рассматриваются спонтанная регрессия, число пораженных лимфатических коллекторов, число пораженных лимфатических узлов в пределах одного коллектора, размеры метастазов, возраст больных.

Следует отметить, что даже полный регресс первичной меланомы не связан с каким-либо улучшением прогноза заболевания. В европейских исследованиях описаны наблюдения, когда метастазы возникали спустя 10 лет и более после самопроизвольной регрессии первичной меланомы кожи [19].

Рядом авторов отмечено, что у пациентов, переживших 5-летний срок наблюдения, имело место изолированное поражение метастазами только одного лимфатического коллектора. Всем этим больным было проведено хирургическое лечение, дополненное системной полихимиотерапией. У таких пациентов прогноз заболевания не отличается от такового у больных III стадии заболевания с наличием первичной опухоли. Неблагоприятный прогноз заболевания отмечен при поражении метастазами шейных лимфатических узлов; ни один из пациентов не пережил 5-летний срок наблюдения [3, 16, 43].

Возраст 50 лет и старше, мужской пол и III стадия заболевания были определены как неблагоприятные прогностические факторы [5, 44, 45].

Нельзя оставить без внимания тот факт, что в исследовании, проведенном в США Samadder N.J. и коллегами в 2015 году, представлены случаи наследственной предрасположенности к развитию метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Их частота составила (ОР 1,28 [95% ДИ 1,01-1,62]) среди 4160 больных с метастазами без клинически определяемой первичной опухоли [18].

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что проблема метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли остается весьма малоизученой. Литературные данные немногочисленны и иногда даже противоречивы. Поэтому необходимы дальнейшие проспективные исследования особенностей клинического течения, разработка оптимального алгоритма диагностики, а также анализ результатов лечения больных с ММБПО.