Грибок кандида в кишечнике лечение

Кандидоз кишечника

Кандидоз кишечника – это воспалительное заболевание слизистой оболочки кишечника, вызванное грибами рода Candida.

Причины кандидоза

Возбудитель воспаления слизистой кишечника – условно-патогенные грибы рода Candida, которые в норме встречаются примерно у 80% населения на поверхности кожи, слизистых оболочках и в кишечнике. При определенных факторах эти грибы начинают бесконтрольно размножаться и вызывают воспаление.

Среди всех дисбиозов кишечника 31% случаев вызван избыточным ростом грибов Candida 1 .

Дрожжеподобные грибы широко распространены в природе, населяют воду, почву, продукты питания, обнаруживаются в бытовой пыли, поэтому неудивительно, что около 80% людей являются носителями Candida. Инфекция долгое время никак себя не обнаруживает, а при наступлении неблагоприятных факторов, снижающих иммунитет, возбудитель может начать избыточно размножаться.

Факторы риска

Среди ключевых факторов риска, на фоне которых может развиться кандидоз кишечника, врачи называют:

• снижение иммунитета после перенесенного инфекционного заболевания или при хронических заболеваниях, беременности;
• длительный стресс;
• нарушение естественной флоры кишечника, вызванное разными факторами (злоупотребление алкоголем, прием антибактериальных препаратов и другие).

Чем опасен кандидоз кишечника

Кандидоз кишечника часто может причинять больным немало дискомфорта, и нередко проявляется симптомами раздраженного кишечника: резкой болью, вздутием и метеоризмом, нарушением регулярности и характера стула.

Опасность этого заболевания состоит еще и в том, что создает в кишечнике очаг хронической инфекции и резервуар потенциальных возбудителей кандидозов другой локализации, например кожи и слизистых. Речь может идти о молочнице, которая особенно опасна для беременных женщин, так как может спровоцировать выкидыш, преждевременные роды и вызвать патологию плода. Роль кишечника в развитии молочницы косвенно можно доказать идентичностью грибов рода Candida, выделенных из кишечника и влагалища, идентичных у 90% больных 2 .

Симптомы и диагностика

При подозрении на кандидоз кишечника проводится комплексное клинико-лабораторное обследование пациента:

• сбор анамнеза, включающий анализ возможных неблагоприятных факторов, которые могли привести к развитию заболевания;
• анализ симптомов;
• лабораторные исследования.

Диагноз кандидоз кишечника, вызванный ростом грибов рода Candida, подтверждается при наличии критериев 3 :

• показатели роста грибов рода Candida свыше 1000 КОЕ/г при посеве кала;
• лабораторно подтвержденное нарушение нормальной микрофлоры кишечника (дисбиоз);
• наличие симптомов раздраженного кишечника: боль, изменения частоты и характера стула, метеоризм, вздутие живота и другие.

Лечение кандидоза кишечника — должно быть направлено на уничтожение очагов инфекции в кишечнике, а также облегчать состояние больного, быстро снимая симптомы заболевания.

Особые требования предъявляются к лечению кандидоза кишечника у беременных женщин. Очевидно, что важнейшим требованием к лекарственным средствам для терапии кандидоза у беременных должна быть не только эффективность, но и безопасность их применения в любом триместре, без потенциальных угроз для развития плода.

Этим требованиям полностью отвечает противогрибковый компонент препарата Пимафуцин ® . Он имеет широкий спектр противогрибковой активности и к нему редко развивается резистентность (устойчивость) возбудителей заболевания – грибов рода Candida.

Пимафуцин ® – оригинальный европейский лекарственный препарат, применяемый для лечения грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызванных преимущественно грибами рода Candida. Он выпускается в виде трех лекарственных форм: свечей, кишечнорастворимых таблеток и крема, что дает возможность при необходимости проводить комбинированную терапию различных видов кандидозов. Накоплен многолетний опыт успешного клинического применения препарата Пимафуцин ® как в России, так и за рубежом, в том числе для лечения кандидоза во время беременности.

Для лечения кандидоза кишечника применяется Пимафуцин ® в форме кишечнорастворимых таблеток.

Преимущества применения таблеток Пимафуцин ®

• Направленное действие на очаг инфекции в кишечнике, за счет высокой концентрации действующего вещества в просвете толстой кишки, где сосредоточена основная масса грибов Candida.
• Высокий уровень безопасности: таблетки Пимафуцин ® разрешены к применению во всех триместрах беременности, включая первый, в период грудного вскармливания, а также у детей * .
• Высокая активность в отношении всех типов возбудителей молочницы.

Применение таблеток Пимафуцин ® при кандидозе кишечника.

Таблетки необходимо принимать внутрь, проглатывая целиком.

Взрослым: 1 таблетка 4 раза в сутки.

Детям: 1 таблетка 2 раза в сутки.

Важно распределить прием таблеток в течение дня, чтобы поддерживать равномерную высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике.

Продолжительность лечения определяется индивидуально и зависит от вида и тяжести заболевания. Средняя продолжительность лечения при кандидозе кишечника – 7 дней.

Применение таблеток Пимафуцин ® при рецидивах молочницы.

При обострении молочницы нужно помнить о том, что причиной повторных эпизодов может быть наличие в кишечнике грибов рода Candida, даже при отсутствии клинических симптомов кандидоза кишечника. Дополнение местного лечения молочницы (с использованием свечей Пимафуцин ® ) таблетками Пимафуцин ® поможет избежать рецидивов молочницы 4,5.

Кандидоз кишечника

Кандидоз кишечника – инфекционное поражение пищеварительного тракта, вызванное собственной грибковой флорой пациента (Candida spp.) на фоне значительного ослабления иммунитета. Клинические проявления кандидоза кишечника варьируют в зависимости от формы заболевания: разжижение стула, повышенный метеоризм, неопределенные боли в животе, язвенный колит и грибковый сепсис. Диагноз ставится на основании эндоскопического исследования, гистологического и культурального анализа биоптатов, кала. Лечение включает три основных направления: назначение антимикотиков, нормализацию микрофлоры кишечника и коррекцию иммунного статуса пациента.

Кандидоз кишечника

Кандидоз кишечника – грибковое поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта. Является актуальной проблемой современности, так как диагностика и определение критериев данного заболевания представляют сложность для многих клиницистов. Связано это с повсеместной распространенностью грибов рода Candida, в том числе и в организме здоровых людей (носительство грибов рода Candida в кишечнике присуще 80% населения). Инвазивный кандидоз кишечника практически никогда не встречается у людей с нормально функционирующим иммунитетом, почти всегда это оппортунистическая инфекция, связанная с иммунным дисбалансом организма.

Кроме того, для многих специалистов бывает достаточно сложно дифференцировать транзиторное кандидоносительство и неинвазивный кандидоз кишечника (именно он составляет подавляющее большинство всех клинических случаев кандидоза пищеварительной системы). Разграничить два этих состояния возможно только при наличии современного диагностического оборудования. Для установления правильного диагноза необходимо наличие трех диагностических критериев: выявление одного или нескольких факторов риска, эндоскопические признаки кандидоза кишечника, положительный результат культурального исследования. Таким образом, тактика назначения антимикотиков при первом обнаружении в посевах грибов рода Candida, без дальнейшего обследования, является ошибочной.

Причины кандидоза кишечника

Специалисты в области гастроэнтерологии выделяют две патогенетические формы кандидоза кишечника – инвазивную и неинвазивную. В клинической практике чаще встречается неинвазивный кандидоз кишечника: на фоне дисбактериоза и смешанной кишечной инфекции (грибково-бактериальной, грибково-протозойной и др.) грибы рода Candida начинают неконтролируемо размножаться в просвете кишки, не проникая в толщу ее слизистой. При этом выделяются специфические грибковые токсины, образуются ядовитые продукты ферментации, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку кишечника. Перечисленные токсические агенты провоцируют дальнейшее усугубление дисбиоза, формирование микотической аллергии, вторичного иммунодефицита.

Патогенез инвазивного кандидоза кишечника иной. При условии ослабления местного и общего иммунитета грибы рода Candida интимно прикрепляются к эпителию кишечника (они имеют тропность к плоскому многослойному эпителию), затем внедряются в его толщу, трансформируясь в нитчатую форму. При наличии выраженной супрессии клеточного иммунитета Candida проникают в кровоток и распространяются по организму, вызывая висцеральный кандидоз (поражение печени, поджелудочной железы). Висцеральная форма развивается на фоне выраженной нейтропении (практически полное отсутствие нейтрофильных лейкоцитов) и поздних стадий СПИДа.

Для формирования кандидоза кишечника необходимо наличие хотя бы одного из предрасполагающих факторов: физиологического снижения иммунитета (период новорожденности или пожилой возраст, сильный стресс, беременность); врожденного иммунодефицита (синдром Di George, Nezelof и др.); онкопатологии, особенно в период полихимиотерапии; аутоиммунных и аллергических заболеваний (усугубляет угнетение иммунитета лечение кортикостероидными гормонами); приема иммунодепрессантов после трансплантации органов; тяжелых эндокринных заболеваний; соматической патологии, требующей интенсивной терапии; длительного лечения антибактериальными препаратами резервного ряда; синдрома первичного иммунодефицита; выраженного дисбаланса питательных веществ в рационе (особенно недостатка белка и витаминов). В клинической практике чаще встречается кандидоз кишечника, обусловленный сочетанием нескольких из перечисленных факторов.

Симптомы кандидоза кишечника

Кандидоз кишечника встречается в трех основных клинических формах: инвазивный диффузный, инвазивный фокальный и неинвазивный. Критериями диагностики инвазивного диффузного кандидоза кишечника являются тяжелое состояние пациента на фоне выраженной интоксикации, повышение температуры тела, сильная боль в животе, диарея, примесь крови в стуле, системные проявления микоза (поражение печени, поджелудочной железы, селезенки, желчного пузыря и др.). Если эта форма кандидоза кишечника является случайной находкой во время обследования по поводу других заболеваний, в первую очередь следует думать о дебюте СПИДа или сахарного диабета. Инвазивный диффузный кандидоз кишечника не характерен для людей с нормально функционирующей системой иммунитета.

Инвазивный фокальный кандидоз кишечника может осложнять течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, неспецифического язвенного колита. Заподозрить данную форму кандидоза можно у пациентов с упорным и затяжным течением фонового заболевания, не поддающегося стандартной терапии. Для этого варианта микоза характерна локальная инвазия нитчатой формы Candida в местах нарушенной эпителизации (на дне язв кишечника). При этом в окружающих тканях, других отделах кишки друзы грибов не выявляются. Клиническая картина соответствует основному заболеванию, а псевдомицелий обнаруживается случайно при гистологическом исследовании биоптатов.

Неинвазивный кандидоз кишечника является наиболее распространенной формой данного заболевания. Эта патология не ассоциируется с проникновением грибов в толщу кишечной стенки, а связана с массивным размножением Candida в просвете кишки. При этом выделяется огромное количество токсичных метаболитов, которые оказывают как местное, так и общее резорбтивное действие. Сегодня установлено, что неинвазивный кандидоз составляет примерно треть всех случаев дисбиоза кишечника. Клинически неинвазивный кандидоз кишечника протекает на фоне удовлетворительного состояния пациента, сопровождается умеренными явлениями интоксикации, дискомфортом в животе, метеоризмом, неустойчивым стулом. Часто у таких больных обостряются различные аллергические заболевания. Эту форму кандидоза зачастую путают с синдромом раздраженного кишечника.

Диагностика кандидоза кишечника

Диагностика кандидоза кишечника затрудняется отсутствием типичных клинических признаков, а также достаточно специфичных и чувствительных методов выявления грибов рода Candida в образцах тканей и кале. В общем анализе крови при тяжелых формах заболевания определяется уменьшение количества лейкоцитов, лимфоцитов, эритроцитов. Обязательна консультация врача-эндоскописта для выбора оптимального метода исследования кишечника. Во время эндоскопии обычно обнаруживают неспецифические признаки поражения слизистой, поэтому решающее значение в постановке диагноза имеет эндоскопическая биопсия и морфологическое исследование биоптатов. Трудности диагностики заключаются в том, что псевдомицелий грибов можно выявить не во всех пробах материала, поэтому достаточно часто встречаются ложноотрицательные результаты. Визуально при диффузном инвазивном кандидозе кишечника определяются признаки язвенно-некротического поражения слизистой, а при неинвазивном – катаральное воспаление. Диагностическим критерием инвазивного кандидоза кишечника служит наличие кандидозного псевдомицелия в биоптатах и отпечатках слизистой оболочки кишки.

Всем пациентам с грибковым поражением кишечника обязательно проводится анализ кала на дисбактериоз, бактериологическое исследование кала. Чаще всего эти анализы выявляют смешанную флору: не только грибы рода Candida, но и кишечную палочку, клебсиеллы, стафилококки и др. Выявление более 1000 колониеобразующих единиц на грамм патологического материала свидетельствует в пользу кандидоза кишечника и исключает носительство грибковой флоры. Основной задачей культурального исследования является установление вида возбудителя, определение чувствительности выделенной микрофлоры к антимикотикам.

Лечение кандидоза кишечника

Консультация гастроэнтеролога при кандидозе кишечника позволяет выявить факторы риска данного заболевания, определить объем необходимых исследований. Так как кандидоз кишечника не имеет специфических клинических признаков, заподозрить эту патологию бывает достаточно сложно. При наличии лабораторных свидетельств кандидоза кишечника выбор тактики лечения зависит от клинического варианта, наличия сопутствующей патологии, переносимости антимикотических препаратов. Обязательными звеньями лечебного процесса при кандидозе кишечника являются: коррекция фонового заболевания, приведшего к снижению иммунитета и активации грибковой флоры; назначение целевого противогрибкового средства; модуляция иммунитета.

Пациенты с диффузной инвазивной формой кандидоза кишечника госпитализируются в стационар. Препаратами выбора для инвазивных микозов являются азольные антимикотики (кетоконазол, флуконазол, итраконазол и пр.), которые активно всасываются из кишечника и оказывают системное действие. Начинают лечение обычно с введения амфотерицина В, затем переходят на терапию флуконазолом.

Для эрадикации грибковой флоры при неинвазивных формах кандидоза кишечника используют противогрибковые препараты нерезорбтивного действия – они плохо всасываются слизистой оболочкой кишки и оказывают сильное местное действие. Нерезорбтивные полиеновые антимикотики имеют ряд преимуществ – у них практически нет побочных действий, они не угнетают нормальную микрофлору кишечника, не вызывают привыкания. К полиеновым препаратам относят натамицин, нистатин. Так как в патогенезе неинвазивного кандидоза имеют значение состояние дисбиоза и смешанная флора, обязательно назначают противомикробные препараты, эубиотики. В качестве симптоматического лечения применяют пищеварительные ферменты, сорбенты, спазмолитики и анальгетики.

Прогноз и профилактика кандидоза кишечника

При диффузной инвазивной форме кандидоза кишечника прогноз серьезный, так как она может приводить к генерализации процесса. Прогноз при инвазивном кандидозе кишечника значительно отягощается наличием тяжелых фоновых заболеваний. При остальных вариантах заболевания прогноз благоприятный при своевременном начале лечения.

Профилактика кандидоза кишечника заключается в устранении предрасполагающих к этой патологии факторов; лечении заболеваний пищеварительного тракта, приводящих к дисбиозу. Для поддержания нормальной микрофлоры кишечника следует разнообразно питаться, ограничивая содержание простых углеводов, употреблять достаточное количество клетчатки. Пациенты, входящие в группу риска по развитию кандидоза кишечника (ВИЧ, тяжелая эндокринная патология, полихимиотерапия, лечение кортикостероидными гормонами и пр.), требуют пристального внимания и регулярного обследования.

Кандидоз кишечника

Кандидоз кишечника – инфекционное поражение пищеварительного тракта, вызванное собственной грибковой флорой пациента (Candida spp.) на фоне значительного ослабления иммунитета. Клинические проявления кандидоза кишечника варьируют в зависимости от формы заболевания: разжижение стула, повышенный метеоризм, неопределенные боли в животе, язвенный колит и грибковый сепсис. Диагноз ставится на основании эндоскопического исследования, гистологического и культурального анализа биоптатов, кала. Лечение включает три основных направления: назначение антимикотиков, нормализацию микрофлоры кишечника и коррекцию иммунного статуса пациента.

Кандидоз кишечника

Кандидоз кишечника – грибковое поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта. Является актуальной проблемой современности, так как диагностика и определение критериев данного заболевания представляют сложность для многих клиницистов. Связано это с повсеместной распространенностью грибов рода Candida, в том числе и в организме здоровых людей (носительство грибов рода Candida в кишечнике присуще 80% населения). Инвазивный кандидоз кишечника практически никогда не встречается у людей с нормально функционирующим иммунитетом, почти всегда это оппортунистическая инфекция, связанная с иммунным дисбалансом организма.

Кроме того, для многих специалистов бывает достаточно сложно дифференцировать транзиторное кандидоносительство и неинвазивный кандидоз кишечника (именно он составляет подавляющее большинство всех клинических случаев кандидоза пищеварительной системы). Разграничить два этих состояния возможно только при наличии современного диагностического оборудования. Для установления правильного диагноза необходимо наличие трех диагностических критериев: выявление одного или нескольких факторов риска, эндоскопические признаки кандидоза кишечника, положительный результат культурального исследования. Таким образом, тактика назначения антимикотиков при первом обнаружении в посевах грибов рода Candida, без дальнейшего обследования, является ошибочной.

Причины кандидоза кишечника

Специалисты в области гастроэнтерологии выделяют две патогенетические формы кандидоза кишечника – инвазивную и неинвазивную. В клинической практике чаще встречается неинвазивный кандидоз кишечника: на фоне дисбактериоза и смешанной кишечной инфекции (грибково-бактериальной, грибково-протозойной и др.) грибы рода Candida начинают неконтролируемо размножаться в просвете кишки, не проникая в толщу ее слизистой. При этом выделяются специфические грибковые токсины, образуются ядовитые продукты ферментации, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку кишечника. Перечисленные токсические агенты провоцируют дальнейшее усугубление дисбиоза, формирование микотической аллергии, вторичного иммунодефицита.

Патогенез инвазивного кандидоза кишечника иной. При условии ослабления местного и общего иммунитета грибы рода Candida интимно прикрепляются к эпителию кишечника (они имеют тропность к плоскому многослойному эпителию), затем внедряются в его толщу, трансформируясь в нитчатую форму. При наличии выраженной супрессии клеточного иммунитета Candida проникают в кровоток и распространяются по организму, вызывая висцеральный кандидоз (поражение печени, поджелудочной железы). Висцеральная форма развивается на фоне выраженной нейтропении (практически полное отсутствие нейтрофильных лейкоцитов) и поздних стадий СПИДа.

Для формирования кандидоза кишечника необходимо наличие хотя бы одного из предрасполагающих факторов: физиологического снижения иммунитета (период новорожденности или пожилой возраст, сильный стресс, беременность); врожденного иммунодефицита (синдром Di George, Nezelof и др.); онкопатологии, особенно в период полихимиотерапии; аутоиммунных и аллергических заболеваний (усугубляет угнетение иммунитета лечение кортикостероидными гормонами); приема иммунодепрессантов после трансплантации органов; тяжелых эндокринных заболеваний; соматической патологии, требующей интенсивной терапии; длительного лечения антибактериальными препаратами резервного ряда; синдрома первичного иммунодефицита; выраженного дисбаланса питательных веществ в рационе (особенно недостатка белка и витаминов). В клинической практике чаще встречается кандидоз кишечника, обусловленный сочетанием нескольких из перечисленных факторов.

Симптомы кандидоза кишечника

Кандидоз кишечника встречается в трех основных клинических формах: инвазивный диффузный, инвазивный фокальный и неинвазивный. Критериями диагностики инвазивного диффузного кандидоза кишечника являются тяжелое состояние пациента на фоне выраженной интоксикации, повышение температуры тела, сильная боль в животе, диарея, примесь крови в стуле, системные проявления микоза (поражение печени, поджелудочной железы, селезенки, желчного пузыря и др.). Если эта форма кандидоза кишечника является случайной находкой во время обследования по поводу других заболеваний, в первую очередь следует думать о дебюте СПИДа или сахарного диабета. Инвазивный диффузный кандидоз кишечника не характерен для людей с нормально функционирующей системой иммунитета.

Инвазивный фокальный кандидоз кишечника может осложнять течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, неспецифического язвенного колита. Заподозрить данную форму кандидоза можно у пациентов с упорным и затяжным течением фонового заболевания, не поддающегося стандартной терапии. Для этого варианта микоза характерна локальная инвазия нитчатой формы Candida в местах нарушенной эпителизации (на дне язв кишечника). При этом в окружающих тканях, других отделах кишки друзы грибов не выявляются. Клиническая картина соответствует основному заболеванию, а псевдомицелий обнаруживается случайно при гистологическом исследовании биоптатов.

Неинвазивный кандидоз кишечника является наиболее распространенной формой данного заболевания. Эта патология не ассоциируется с проникновением грибов в толщу кишечной стенки, а связана с массивным размножением Candida в просвете кишки. При этом выделяется огромное количество токсичных метаболитов, которые оказывают как местное, так и общее резорбтивное действие. Сегодня установлено, что неинвазивный кандидоз составляет примерно треть всех случаев дисбиоза кишечника. Клинически неинвазивный кандидоз кишечника протекает на фоне удовлетворительного состояния пациента, сопровождается умеренными явлениями интоксикации, дискомфортом в животе, метеоризмом, неустойчивым стулом. Часто у таких больных обостряются различные аллергические заболевания. Эту форму кандидоза зачастую путают с синдромом раздраженного кишечника.

Диагностика кандидоза кишечника

Диагностика кандидоза кишечника затрудняется отсутствием типичных клинических признаков, а также достаточно специфичных и чувствительных методов выявления грибов рода Candida в образцах тканей и кале. В общем анализе крови при тяжелых формах заболевания определяется уменьшение количества лейкоцитов, лимфоцитов, эритроцитов. Обязательна консультация врача-эндоскописта для выбора оптимального метода исследования кишечника. Во время эндоскопии обычно обнаруживают неспецифические признаки поражения слизистой, поэтому решающее значение в постановке диагноза имеет эндоскопическая биопсия и морфологическое исследование биоптатов. Трудности диагностики заключаются в том, что псевдомицелий грибов можно выявить не во всех пробах материала, поэтому достаточно часто встречаются ложноотрицательные результаты. Визуально при диффузном инвазивном кандидозе кишечника определяются признаки язвенно-некротического поражения слизистой, а при неинвазивном – катаральное воспаление. Диагностическим критерием инвазивного кандидоза кишечника служит наличие кандидозного псевдомицелия в биоптатах и отпечатках слизистой оболочки кишки.

Всем пациентам с грибковым поражением кишечника обязательно проводится анализ кала на дисбактериоз, бактериологическое исследование кала. Чаще всего эти анализы выявляют смешанную флору: не только грибы рода Candida, но и кишечную палочку, клебсиеллы, стафилококки и др. Выявление более 1000 колониеобразующих единиц на грамм патологического материала свидетельствует в пользу кандидоза кишечника и исключает носительство грибковой флоры. Основной задачей культурального исследования является установление вида возбудителя, определение чувствительности выделенной микрофлоры к антимикотикам.

Лечение кандидоза кишечника

Консультация гастроэнтеролога при кандидозе кишечника позволяет выявить факторы риска данного заболевания, определить объем необходимых исследований. Так как кандидоз кишечника не имеет специфических клинических признаков, заподозрить эту патологию бывает достаточно сложно. При наличии лабораторных свидетельств кандидоза кишечника выбор тактики лечения зависит от клинического варианта, наличия сопутствующей патологии, переносимости антимикотических препаратов. Обязательными звеньями лечебного процесса при кандидозе кишечника являются: коррекция фонового заболевания, приведшего к снижению иммунитета и активации грибковой флоры; назначение целевого противогрибкового средства; модуляция иммунитета.

Пациенты с диффузной инвазивной формой кандидоза кишечника госпитализируются в стационар. Препаратами выбора для инвазивных микозов являются азольные антимикотики (кетоконазол, флуконазол, итраконазол и пр.), которые активно всасываются из кишечника и оказывают системное действие. Начинают лечение обычно с введения амфотерицина В, затем переходят на терапию флуконазолом.

Для эрадикации грибковой флоры при неинвазивных формах кандидоза кишечника используют противогрибковые препараты нерезорбтивного действия – они плохо всасываются слизистой оболочкой кишки и оказывают сильное местное действие. Нерезорбтивные полиеновые антимикотики имеют ряд преимуществ – у них практически нет побочных действий, они не угнетают нормальную микрофлору кишечника, не вызывают привыкания. К полиеновым препаратам относят натамицин, нистатин. Так как в патогенезе неинвазивного кандидоза имеют значение состояние дисбиоза и смешанная флора, обязательно назначают противомикробные препараты, эубиотики. В качестве симптоматического лечения применяют пищеварительные ферменты, сорбенты, спазмолитики и анальгетики.

Прогноз и профилактика кандидоза кишечника

При диффузной инвазивной форме кандидоза кишечника прогноз серьезный, так как она может приводить к генерализации процесса. Прогноз при инвазивном кандидозе кишечника значительно отягощается наличием тяжелых фоновых заболеваний. При остальных вариантах заболевания прогноз благоприятный при своевременном начале лечения.

Профилактика кандидоза кишечника заключается в устранении предрасполагающих к этой патологии факторов; лечении заболеваний пищеварительного тракта, приводящих к дисбиозу. Для поддержания нормальной микрофлоры кишечника следует разнообразно питаться, ограничивая содержание простых углеводов, употреблять достаточное количество клетчатки. Пациенты, входящие в группу риска по развитию кандидоза кишечника (ВИЧ, тяжелая эндокринная патология, полихимиотерапия, лечение кортикостероидными гормонами и пр.), требуют пристального внимания и регулярного обследования.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.28) на тему: Кандидоз кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией (особенности патогенеза, диагностика, лечение, профилактика

Автореферат диссертации по медицине на тему Кандидоз кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией (особенности патогенеза, диагностика, лечение, профилактика

АВАЛУЕВА Елена Борисовна

КАНДИДОЗ КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ (ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ПРОФИЛАКТИКА)

14.01.28 — гастроэнтерология 03.02.12 — микология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом нутрициологии и клинического питания ФПК Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Успенский Юрий Павлович Шевяков Михаил Александрович

Радченко Валерий Григорьевич Гордиенко Александр Болеславович Соболев Алексей Владимирович

Ведущая организация — Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится «23» декабря 2010 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, д. 47).

Автореферат разослан «_»_2010 г.

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания органов пищеварения, такие как язвенная болезнь, хронический гастродуоденит, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), широко распространены и имеют не только клиническую, но и социальную значимость. Ими чаще болеют лица молодого, наиболее трудоспособного возраста (средний возраст заболевших 2040 лет), что обусловливает большое количество случаев трудопотерь. Характерными особенностями являются непредсказуемость периодов обострения, частое прогрессирование, возникновение различных осложнений во время течения болезни (Барановский А. Ю., 2001; Белоусова Е. А., 2002; Ткаченко Е. И., 2003; Malfertheiner Р., 2007).

При язвенной болезни, хроническом гастродуодените, воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) важным фактором патогенеза является изменение ин-тестинальной микрофлоры. Комплексные взаимоотношения между генетическими, микробными факторами, факторами окружающей среды являются значимыми в возникновении и течении патологического процесса (Ткаченко Е. И., 2004; Барановский А. Ю., 2007; Shanahan F., 2001; Endo К., 2009). Признание важной роли кишечной микрофлоры в регуляции метаболических процессов организма и физиологических функций, в том числе барьерных, является одним из основных представлений, сформулированных в последние десятилетия (Шендеров Б. А., 1998). В настоящее время доказано, что изменения в составе нормальной кишечной микрофлоры ухудшают течение основного заболевания, способствуют более частым рецидивам и развитию осложнений (Успенский Ю. П., 2004; Linskens et al., 2001; Seksik P, 2006; Sokol H„ 2006; Chichlowski M., Hale L. P, 2008).

Несмотря на существенный интерес к данной проблеме и результаты, достигнутые в понимании ряда важных этиопатогенических механизмов, роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта в патоморфозе различных гастроин-тестинальных заболеваний изучена недостаточно (Guarner F., 2006; Zwolinska-Wsislo M., 2009). Малоизученными являются вопросы о роли грибов — представителей оппортунистической микрофлоры — в составе гастроинтестинального микробиоценоза, способных проявлять свои патогенные свойства только при определенных условиях (Шевяков М. А., 2007).

Гастроинтестинальный кандидоз начали активно исследовать в последние 10-15 лет, и фундаментальные работы в данной области пока имеют единичный характер (Шевяков М. А., 2000). Клинически феномен роста грибов в кишечнике — кандидоз кишечника — может представлять собой либо носительст-во, либо неинвазивный микотический процесс, либо инвазивный кандидоз, причем иногда эти отдельные клинические формы соответствуют этапам развития кандидозной инфекции (Хмельницкий О. К., 1996; Шевяков М. А., Авалуе-ваЕ. Б., 2007). Варианты существования кандидоза кишечника, определяемые особенностями иммунобиологического конфликта в просвете органов пищеварительного тракта и состоянием желудочно-кишечного микробиоценоза, индивидуальны и вариабельны (Хмельницкий О. К., 1996).

За последние годы прогрессивно увеличивается количество случаев мико-тических поражений, связанных с избыточной пролиферацией грибов рода Candida в результате применения современных медикаментозных вмешательств, прежде всего, антибактериальной и гормональной терапии. Характер

развития таких «терапевтических инфекций» (Ткаченко Е. И., 1999) предугадать очень сложно. Используемые схемы лечения гастродуоденитов, ассоциированных с Helicobacter pylori (Н. pylori), как и схемы лечения язвенной болезни, предусматривают назначение антибактериальных препаратов и их комбинаций (Malfertheiner Р. et al., 2007). Представления о том, что степень обсеме-ненности антрального отдела желудка Н. pylori прямо пропорциональна содержанию дрожжевых грибов в кишечнике (ГриневичВ. Б., Успенский Ю. П., 2004), позволяют предположить, что при проведении антибактериальной терапии создаются условия для более интенсивного распространения кандидоза на всем протяжении пищеварительного тракта. Для лечения ВЗК в схемах базисной терапии используются препараты глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) и цитостатики (Адлер Г., 2001; Белоусова Е. А., 2005; Воробьев Г. И., 2008; Sartor R. В., 2004; Perencevich М., Burakoff R., 2006). Неизбежным исходом длительного применения ГКС, назначенных для индукции ремиссии заболевания, является увеличение пролиферации дрожжевых микромицетов, в первую очередь, в пищеварительном тракте (АвалуеваЕ. Б., 2010). При этом уровень Candida spp. поддерживается путем персистенции микроорганизма вследствие ятрогенного воздействия. В результате изменения микробных взаимодействий возникает эффект «quorum sensing» («чувство кворума») (HentzerM., Givskov М, 2003) грибов рода Candida и развивается дальнейшее ступенчатое углубление нарушений в системе резистентности макроорганизма (Шевя-ков М. А., 2007) — «терапевтическая инфекция» манифестирует. В условиях пролонгированного действия факторов риска (антибактериальной и глюкокор-тикоидной терапии, сопутствующей патологии), велика вероятность негативных последствий возникновения такой инфекции.

При этом окончательно не выяснено, каким образом реализуется патогенный потенциал грибов рода Candida при гастроинтестинальной патологии? Характер изменений композиции микрофлоры толстой кишки, сопутствующих избыточной пролиферации грибов рода Candida в кишечнике, взаимодействие дрожжевых микромицетов с гастроинтестинальной слизистой оболочкой не изучены в полной мере, механизмы инвазии и системной диссеминации не идентифицированы (Успенский Ю. П., 2004; Kennedy М. J., 1987; Cole G. Т., 1998). Важно и то, что у человека свойства различных видов Candida spp. изучены недостаточно, в том числе адгезивные характеристики, определяющие патогенность дрожжевых микромицетов и возможность колонизации слизистых оболочек пищеварительного тракта в разных условиях и при разных патологических состояниях.

Имеющиеся в клинической практике трудности обусловлены и необходимостью проведения дифференциальной диагностики между кандидоноситель-ством и неинвазивным кандидозом кишечника, выбором критериев диагностики и определением тактики терапии (Шевяков М. А., 2003). Подобные вопросы диагностики, лечения и профилактики кандидоза кишечника особенно актуальны в ситуациях, когда необходимо пролонгирование антибактериальной или иммуносупрессивной терапии, способствующей поддержанию избыточной пролиферации грибов рода Candida в кишечнике и развитию неинвазивного кандидоза кишечника, или когда имеются другие факторы риска развития кандидоза слизистых оболочек.

Существующие сегодня проблемы лечения неинвазивного кандидоза кишечника связаны не только с рациональным выбором антифунгальных препаратов,

часто вызывающих нежелательные явления и влияющих на течение основного заболевания, но и с выбором продолжительности лечения, а также с адекватностью оценки эффективности терапии. Несмотря на определенный прогресс, в схемах антимикотической терапии мало используются препараты, действие которых направлено на гармонизацию интестинального биоценоза, что объясняется противоречивостью и неоднозначностью сведений об изменении композиции микроорганизмов в биотопах пищеварительного тракта при развитии различных патологических процессов (Guarner F., 2002; Sartor R. В., 2008; Ksiadzyna D., 2009).

Таким образом, очевидно, что изучение проблемы кандидоза кишечника при заболеваниях пищеварительной системы требует комплексного подхода к выявлению, оценке и коррекции диагностированных нарушений. Актуальным, оправданным и целесообразным представляется поиск новых диагностических технологий, на основании которых возможно было бы не только своевременно диагностировать кандидозный микроэкологический дисбаланс кишечника, но и контролировать проводимое антифунгальное лечение.

Цель исследования: усовершенствовать технологии диагностики, лечения и профилактики кандидоза кишечника при хроническом гастрите, язвенной болезни, болезни Крона и язвенном колите на основе уточнения патогенеза данного патологического состояния.

1. Оценить частоту развития и степень выраженности кандидоза кишечника при гастроинтестинальной патологии (при язвенной болезни, хроническом га-стродуодените, язвенном колите и болезни Крона).

2. Проанализировать частоту регистрации и охарактеризовать кандидоз кишечника при язвенной болезни, хроническом гастродуодените после назначения антибактериальной терапии с целью эрадикации Helicobacter pylori и при воспалительных заболеваниях кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) у пациентов, получающих различную базисную терапию.

3. Провести сравнительный анализ изменений клинического течения язвенной болезни, хронического гастродуоденита, воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) в зависимости от наличия кандидоза кишечника.

4. Определить видовой состав грибов рода Candida, обнаруженных в фекалиях и материале полости рта и исследовать адгезивные свойства дрожжевых микромицетов разных видов.

5. Выявить характерные микробиологические изменения в составе кишечного биотопа при кандидозе кишечника и установить взаимосвязь между изменением содержания различных групп микроорганизмов и грибов рода Candida в составе биотопа толстой кишки в зависимости от факторов риска кандидоза кишечника.

6. Проанализировать частоту выявления некоторых генов грибов рода Candida, ответственных за вирулентность и патогенность дрожжевых микромицетов, в биоптатах желудка и кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией в зависимости от характера проводимого лечения.

7. Оценить эффективность лечения и профилактики кандидоза кишечника, предусматривающих назначение антифунгальных препаратов и/или средств коррекции нарушений микробиоценоза кишечника, и предложить меры по их усовершенствованию.

Научная новизна исследования. Впервые проведен сравнительный анализ встречаемости избыточного роста грибов рода Candida в кишечнике у пациентов с гастроинтестинальной патологией в нижних и верхних отделах ЖКТ, в том числе при таких заболеваниях, как хронический гастродуоденит, язвенная болезнь, болезнь Крона и язвенный колит.

Впервые показано в клинических исследованиях, что при заболеваниях органов пищеварения имеет место неинвазивный кандидоз кишечника, проявляющийся увеличением представительства грибов в кишечнике и усилением их адгезивных свойств.

На основании исследования микробиоценоза толстой кишки подтверждено, что развитие неинвазивного кандидоза кишечника у пациентов с заболеваниями гастроинтестинальной системы происходит на фоне оппортунистической микст-инфекции, что ухудшает клиническое течение заболеваний.

Впервые установлено, что развитие неинвазивного кандидоза кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией сопровождается увеличением кандидоносительства в других основных биотопах пищеварительной системы (полость рта, желудок).

Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование генов вирулентности и патогенности грибов Candida albicans (Sap2, Hwpl, Alp7) в биоптатах желудка и кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.

Уточнено, что при назначении антибактериальных препаратов или глюко-кортикостероидов в схемах терапии не только увеличивается пролиферация дрожжевых микромицетов видов Candida поп-albicans, но и происходит усиление их адгезивных свойств.

Впервые предложен индекс активности неинвазивного кандидоза кишечника (АНККИ), позволяющий ранжировать степень тяжести выявленного кандидоза кишечника.

Разработана, апробирована и внедрена в клиническую практику принципиально новая схема терапии неинвазивного кандидоза кишечника.

Впервые проведенное лечение неинвазивного кандидоза кишечника с помощью нерезорбируемого антимикотического препарата позволило изучить и продемонстрировать эффект данного средства в отношении грибов рода Candida non-albicans видов.

Научную новизну составляют полученные данные о том, что использование пробиотических препаратов положительно влияет на элиминацию грибов рода Candida в кишечнике, способствует регрессии симптомов основного заболевания и улучшению клинической картины.

Предложен новый метод профилактики развития неинвазивного кандидоза кишечника при назначении глюкокортикостероидной терапии с помощью про-биотического препарата.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Теоретическая значимость исследования состоит в выявлении факта маскировки оппортунистических (терапевтических) инфекций симптомами основного заболевания. При этом установлено, что в патогенезе поражения верхних и нижних отделов пищеварительного тракта грибы рода Candida способствуют развитию неинвазивного кандидоза кишечника, что ухудшает клиническую картину заболевания. Выявлено, что назначение антибактериальных препаратов или глюкокор-тикостероидов способствует развертыванию клинических проявлений кишеч-

ной оппортунистической микст-инфекции, ухудшающей течение основного заболевания и пролонгирующей период обострения. Установлено, что этиологическим фактором неинвазивного кандидоза кишечника при патологии гастро-интестинальной системы являются как дрожжевые грибы вида Candida albicans, так и виды Candida поп-albicans. Доказано, что при неинвазивном кан-дидозе кишечника усиливается потенциал дрожжевых грибов к экспрессии генов адгезии и инвазии.

Практическая значимость исследования состоит в разработке унифицированной программы диагностики неинвазивного кандидоза кишечника и канди-доносительства, сущность которой заключается в определении степени активности неинвазивного кандидоза кишечника. Основанием для этого является исследование предложенного индекса адгезивной активности неинвазивного кандидоза кишечника (АНККИ), что позволяет своевременно выявлять исследуемое патологическое состояние на ранних этапах и обеспечивает проведение динамического контроля эффективности лечения. Кроме того, разработана, апробирована и внедрена в клиническую практику схема терапии неинвазивного кандидоза кишечника, основанная на использовании АНККИ. В процессе исследования установлено, что элиминации видов грибов рода Candida могут способствовать не только нерезорбируемые антимикотические препараты, но и препараты пробиотического действия, в частности естественные конкуренты микромицетов и лактосодержащие пробиотики. Разработана методика профилактики развития неинвазивного кандидоза кишечника препаратом на основе взаимопотенцирующих штаммов Lactobacillus acidophilus у пациентов, получающих глюкокортикостероидную терапию. Показано, что одновременно с назначением глюкокортикостероидных препаратов для профилактики избыточной пролиферации Candida spp. при гастроинтестинальной патологии должны назначаться средства коррекции кандидоза кишечника.

Личный вклад автора. На основании проведенного анализа отечественной и зарубежной литературы автором определена концепция настоящего исследования- сформулированы тема, цель, задачи, выбраны оптимальные методы. Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, собирал анамнез, вел клиническое наблюдение, формировал базу данных. Доля участия автора в сборе информации по теме диссертационного исследования составила 80%. Статистическая обработка материалов исследования, обобщение полученных результатов, представление их в виде таблиц, рисунков, диаграмм выполнены автором лично, доля участия автора 100%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обнаружение избыточного количества грибов рода Candida в фекалиях у пациентов с поражением верхних отделов пищеварительного тракта (язвенная болезнь и хронический гастродуоденит) свидетельствует о кандидоносительст-ве, тогда как у пациентов с поражением нижних отделов пищеварительного тракта (болезнь Крона и язвенный колит) при выявлении избыточной пролиферации грибов рода Candida в большинстве случаев имеет место неинвазивный кандидоз кишечника.

2. В результате использования антибактериальных препаратов для эрадика-ционной терапии Я.ду/о/7-ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта или глюкокортикостероидов в качестве средства базисной терапии воспалительных заболеваний кишечника происходит модификация

интестинального биотопа и индукция пролиферации пула грибов рода Candida в составе просветной микрофлоры толстой кишки, что способствует увеличению кандидоносительства, изменению формы взаимодействия грибов рода Candida с макроорганизмом и развитию неинвазивного кандидоза кишечника.

3. Клиническая диагностика неинвазивного кандидоза кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией, получающих антибактериальную терапию или глюкокортикостероидные препараты, представляет определенные трудности вследствие неспецифичности симптомов кишечной диспепсии, являющихся признаками основного заболевания и неинвазивного кандидоза кишечника. Персистенция данных симптомов может быть обусловлена развитием неинвазивного кандидоза кишечника.

4. На фоне лечения антибактериальными или глюкокортикостероидными препаратами изменяется видовой состав грибов рода Candida в биотопах пищеварительного тракта: увеличивается частота обнаружения дрожжевых микро-мицетов видов Candida non-albicans, которые обладают сходными с видом Candida albicans адгезивными свойствами.

5. Неинвазивный кандидоз кишечника при гастроинтестинальной патологии характеризуется избыточным ростом грибов рода Candida, их высокой адгезивной и инвазивной способностью и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов и их ассоциаций на фоне снижения количества облигатных представителей микрофлоры кишечника.

6. При назначении антибактериальных препаратов или стероидной терапии возрастают адгезивные и/или инвазивные свойства микромицетов в биотопах пищеварительного тракта, что подтверждается увеличением частоты обнаружения генов семейств Alp и/или Hwp Candida albicans и устойчивой достоверной прямой корреляцией адгезивных свойств дрожжевых микромицетов и частотой детекции данных генов.

7. Лечение неинвазивного кандидоза кишечника целесообразно осуществлять с помощью нерезорбируемых антимикотических препаратов и/или лекарственных средств, способствующих элиминации дрожжевых микромицетов и восстановлению микрофлоры толстой кишки. Посредством одновременного назначения антибактериальных препаратов или глюкокортикостероидов и пробиотических препаратов, созданных на основе конкурентных антагонистов дрожжевых микромицетов, возможно осуществить профилактику развития неинвазивного кандидоза кишечника и повысить эффективность терапии гастроинтестинальных заболеваний.

Апробация результатов работы. Основные результаты и положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на 10-м юбилейном Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург- Гастро-2008 (Санкт-Петербург, 2008); 11-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург- Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009); Международном Конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 2008); II Международном Конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 2009); XXXII Международном Конгрессе SOMED (Санкт-Петербург, 2009); 6-й объединенной научной сессии и 2-м Международном конгрессе по пробиотикам «Санкт-Петербург — Пробиотики-2009» (Санкт-Петербург, 2009), X Съезде Научного общества гастроэнтерологов России

(НОГР) (Москва, 2009), 3-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург- Фармакотерапия-2009» (Санкт-Петербург, 2009); 4-м междисциплинарном Российском конгрессе «Человек и проблемы зависимостей» (г. Архангельск, 2010); 12-м Международном Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010).

По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, в том числе 12 — в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования, проведенного по теме диссертации, внедрены в практику в гастроэнтерологическом отделении больницы Петра Великого (Санкт-Петербург), ГУ «Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН» (г. Иркутск), отделении терапии Центральной клинической больницы гражданской авиации (Москва), в гастроэнтерологическом отделении 1472-го°окружного госпиталя (г. Севастополь, Украина), гастроэнтерологическом отделении ГУЗ «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ (г. Казань), терапевтическом отделении ГУЗ «Саратовская областная больница (г. Саратов), микологической клинике НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина (Санкт-Петербург). Полученные в результате исследования данные используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (Москва); на кафедре клинической микологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава (Санкт-Петербург); на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (г. Казань); на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.0 Разумовского (г.°Саратов) на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова Росздрава (Санкт-Петербург); на кафедре гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ (Москва).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 390 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. В работе использовано 94 отечественных и 364 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 95 таблиц, 31 рисунок, 8 приложений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 386 больных с патологией органов пищеварения (хронический гастродуоденит, язвенная болезнь, язвенный колит и болезнь Крона) в возрасте от 18 до 80 лет, проходивших стационарное или амбулаторное обследование в клинике гастроэнтерологии кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом нутрициологии и клинического питания ФПК Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова в период с 2005 по 2009 г. Среди пациентов было 174 мужчины и 214 женщин. Средний возраст больных составил 43,9±4,6 года.

Способ организации выборки обследованных пациентов носил характер рандомизированного отбора с формированием простой случайной выборки. В целях придания выборке максимальной клинической однородности в ее состав были включены больные, не имеющие клинически значимой сопутствующей общесоматической патологии.

До начала исследования все пациенты были проинформированы о необходимости заполнения специальных опросников, выполнения анализов крови, мочи, кала, проведения фиброскопии с биопсией и последующего лечения и добровольно подписали информированное согласие. Все проведенные исследования соответствовали этическим нормам Хельсинской декларации (2000 г.) и Приказу Министерства здравоохранения РФ № 266 от 19.06.2003 г.

В исследование были включены 80 пациентов с хроническим Н. pylori-ассоциированным гастродуоденитом и 60 пациентов с неосложненным течением язвенной болезни (ЯБ). Соотношение мужчин и женщин по полу и возрасту, длительность заболевания в обследуемых группах достоверно не различались. В исследование не включали пациентов с органической патологией пищевода. Группы пациентов с ЯБ и с хроническим гастродуоденитом (ХГД) в целом не различались по наличию сопутствующей патологии — ее частота не превышала 35% в каждой из групп. 50 больным с ХГД и высоким уровнем Н. pylori и всем пациентам с ЯБ была проведена эрадикационная терапия первой линии. Терапия включала ингибитор протонной помпы (ИПП) — препарат омепразол 20 мг 2 раза в день, антибиотики кларитромицин 0,5 г в сутки 2 раза в день и амокси-циллин 1 г в сутки 2 раза в день, назначаемые в течение 10 дней. 30 пациентов с ХГД антихеликобактерной терапии не получали.

В исследование были включены 186 больных с язвенным колитом (ЯК) и 60 пациентов с болезнью Крона (БК). Достоверных различий по возрасту в обследуемых группах не было. Соотношение мужчин и женщин в группе ЯК составило 96 :90, в группе БК — 10 : 50. Продолжительность болезни у пациентов с ЯК составила 6,85±2,20 года, у больных с БК — 3,5±0,87 года. У всех пациентов с ВЗК клинический диагноз не противоречил данным лабораторно-инструментального обследования. Внекишечной локализации процесса у пациентов с БК не было. В исследование не включали больных, которым по данным лабораторно-инструментальных исследований было бы необходимо назначение антибактериальных препаратов в течение последующего курса лечения.

На момент начала исследования внекишечные проявления были обнаружены у 47 (25,3%) больных с ЯК и у 24 (40%) пациентов с БК. Учет данных о сопутствующей патологией проводили без включения состояний, имеющих отношение к внекишечным проявлениям основного заболевания. У пациентов с ВЗК среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались поражения верхних отделов пищеварительного тракта (у 80,1% больных с ЯК и у 66,7% обследованных с БК). У 48,3% пациентов с БК было выявлено поражение моче-выделительной системы. Удельный вес других заболеваний органов и систем у пациентов с ЯК не превышал 25%.

Все пациенты с ЯК получали лечение салазосодержащими препаратами. 91,4% пациентов получали препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) (месалазин от 1 до 4 г в сутки), 8,6% получали препарат сульфасалазин (от 2 до 3 г). Средняя суточная доза салазосодержащих препаратов составила 3,0 г в сутки. При этом 73,1% пациентов ЯК получали базисную терапию ГКС, 26,9% пациентов принимали только салазосодержащие препараты. ГКС назначались пациентам ЯК парентерально, per os и per rectum в зависимости от степени тяжести заболевания, доза ГКС варьировала от 20 до 40 мг в сутки. Доза ГКС была стабильной как минимум 10 дней до включения в исследование, средняя продолжительность приема ГКС пациентами с ЯК до начала наблюдения составила 12±4 дня.

16,7% пациентов с БК не получали никаких поддерживающих средств терапии, 23,3% больных получали лечение салазосодержащими препаратами (все принимали таблетки месалазина, средняя доза 1 г в сутки), 60% больных получали лечение ГКС per os. Средняя суточная доза будесонида составила 6,0 мг (препарат получали 13,3% пациентов с БК), средняя суточная доза преднизолона варьировала от 5 до 10 мг в сутки (препарат получали 46,7% пациентов с БК).

Для анализа полученных данных пациенты с ЯК и БК, согласно целям и задачам исследования, были разделены на группы (Csp- и Csp+). Группы Csp-составили пациенты, при бактериологическом анализе фекалий которых грибы рода Candida определялись в количестве не более 3 -lg КОЕ/г фекалий или не определялись (85 больных с ЯК и 36 пациентов с БК), группы Csp+ составили пациенты, пролиферация Candida spp. в кале у которых превышала значения 3 -lg КОЕ/г фекалий (101 пациент с ЯК и 24 больных с БК).

Для оценки влияния терапии ГКС на различные показатели клинического статуса пациентов с ВЗК также подразделяли на группы, принципиальным отличием которых считали включение ГКС в схемы терапии (группа ГКС+). Группу ГКС+ составили 136 больных с ЯК и 36 пациентов с БК. В альтернативную группу вошли пациенты с ЯК и БК, которые не получали препаратов ГКС (группа ГКС-).

В исследование не включали пациентов, которые принимали антибактериальные препараты в течение 30 последовательных календарных дней, предшествующих включению в исследование.

После проведенного обследования были сформированы три группы пациентов. Распределение больных в группы лечения антимикотическим препаратом или пробиотиком производилось после оценки выраженности кандидоза кишечника и зависело от величины индекса активности неинвазивного кандидоза кишечника (АНККИ). Пациенты 1-й группы- 15 больных с ЯБ и ХГД и 30 пациентов с ЯК и БК — получали препарат натамицин по 100 мг 4 раза в сутки 10 дней. Пациенты 2-й группы — 20 больных с ЯБ и ХГД и 65 больных с ЯК и БК — получали пробиотические препараты: препарат на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки 14 дней или лактосодержащий пробиотик (содержащий взаимопотенцирующие штаммы Lactobacillus acidophilus — штаммы 75 и 76) по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки. В 3-й группе, в которую вошли 15 пациентов с ЯБ и ХГД, получившие эрадикационную терапию, и 30 пациентов ЯК и БК, составившие группу сравнения, антифунгальную и пробиотическую терапию не проводили. Повторное обследование пациентов 3-й группы выполнялось через 14 дней после включения в исследование.

30 пациентов с ЯК с целью профилактики кандидоза кишечника получали с момента начала терапии ГКС лактосодержащий пробиотик по 1 кишечнораст-воримой капсуле 2 раза в сутки 21 день. Группу сравнения для пациентов, получающих профилактически пробиотический препарат, составили больные с аналогичной нозологической формой: 30 человек с язвенным колитом, получавшие ГКС, но не получавшие лактосодержащий препарат или другие пробиотики.

Все используемые лекарственные средства и пробиотические препараты были разрешены к применению в медицинской практике на территории РФ.

Всем больным проводилось стандартизированное клиническое и лабораторное обследование. В качестве методов исследования были выбраны: стандартизированный опрос, оценка активности болезни по традиционным шкалам, кли-

нический анализ крови, анализ мочи, исследование копрограммы, биохимическое исследование крови, определение иммунологических показателей крови, фиброгастродуоденоскопия и/или фиброколоноскопия, гистологическое и мо-лекулярно-генетическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, микробиологическое исследование кала на дисбактериоз, исследование свойств грибов рода Candida в фекалиях и биологическом материале слизистой оболочки полости рта.

Стандартизированный опросник был разработан с целью детального изучения жалоб пациентов, данных их анамнеза. Для унифицирования полученных данных использовалась условная шкала оценки имеющегося патологического состояния, выражаемая в баллах. Так, отсутствие признака оценивали в О баллов, наличие неярко выраженного симптома — в 1 балл, 2 балла отражали умеренную интенсивность симптома, 3 балла — его значительную интенсивность. Учитывая необходимость выявления признаков, которые могли бы быть возможными факторами риска микотического поражения, немаловажную роль отводили вопросам о пищевых предпочтениях, микотических поражениях в прошлом, большое внимание уделяли сопутствующим заболеваниям и приему лекарственных препаратов, особенно антибиотиков.

Для оценки степени тяжести язвенного колита и динамики терапии использовали индекс Майо — индекс клинической активности язвенного колита (КАИ). Динамику заболевания и эффективность проводимой дополнительной терапии оценивали по частичной шкале Майо, в которую не входят результаты эндоскопического исследования, так как повторное эндоскопическое исследование (колоноскопия или сигмоскопия) выполнялось в разные сроки и не всем пациентам. Подсчет индекса заболевания по частичной шкале Майо проводили перед назначением дополнительной терапии и через 28 (±2) дня. Для оценки тяжести течения и динамики клинических проявлений БК применялся индекс активности болезни Крона по Бесту (индекс Беста). Оценка производилась по стандартной шкале с учетом таблиц идеальной массы. Оценивали количественное изменение индекса Беста в начале наблюдения и через 28 (±2) дня.

Исследование показателей крови (клинический и биохимический анализы), анализов мочи и копрограммы проводили по общепринятым методикам. Иммунологическое исследование крови проводилось в центральной лаборатории клинической иммунологии СПбГМА им. И. И. Мечникова и в лаборатории иммунологии НИИ ОЧБ ФМБА России, Санкт-Петербург.

Фиброскопические исследования были выполнены в эндоскопическом отделении больницы им. Петра Великого. Использовали гибкий видеогастроскоп Olympus GIF type 160, год выпуска 2005. Фиброгастродуоденоскопию выполняли по общепринятой методике. Колоноскопию или сигмоскопию проводили гибким видеоколоноскопом Olympus CF-Q тип 160 AI, год выпуска 2005. Био-птаты из слизистой оболочки пищеварительного тракта были получены с помощью стандартных биопсийных щипцов. Определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка проводилось помощью Не1РП-тестирования (HelPil — тесты фирмы «Sintana SM», Санкт-Петербург). Колонобиоптаты из толстой кишки для морфологического исследования были взяты как из видимо измененных, так и из видимо не измененных участков слизистой оболочки.

Все микробиологические исследования были выполнены старшим преподавателем сотрудником кафедры микробиологии канд. мед. наук JI. Ю. Ниловой на базе микробиологической лаборатории СПбГМА им. И. И. Мечникова. Исследование фекалий на дисбиоз, исследование соскоба со слизистой оболочки полости рта на наличие грибов рода Candida и оценка результатов исследования проводились с применением анаэробной техники и специальных питательных сред в соответствии с Отраслевым стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» 91500.11.0004-2003. Исследование фекалий включало определение числа бифидобактерий, бактероидов, лактобактерий, кишечных палочек с типичными и атипичными свойствами, условно-патогенных и патогенных энтеробактерий, неферментирующих грамотрицательных бактерий, стафилококков, гемолитических форм микроорганизмов, энтерококков, дрожжевых грибов рода Candida. Для выделения дрожжевых грибов использовали стандартные среды производства «HiMedia» (Индия). Идентификацию грибов рода Candida до вида производили с помощью хромогенных сред HiCrome Candida Differential Agar Base, Modified M1456A производства «HiMedia» (Индия), позволяющих дифференцировать Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei по окрашиванию и морфологии; результаты исследования получали через 48 часов. Идентификацию грибов рода Candida до вида производили с помощью хромогенных сред HiCrome Candida Differential Agar Base, Modified M1456A производства «HiMedia» (Индия), позволяющих дифференцировать Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei по окрашиванию и морфологии, результаты исследования получали через 48 часов.

Определение степени адгезии выделенных из кала или материала полости рта Candida spp. к клеткам буккального и кишечного эпителия производили согласно методике А. Г. Бойцова и соавт. (2004). Адгезия грибов рода Candida осуществлялась на кишечные и буккальные эпителиальные клетки больных, у которых были выделены данные микроорганизмы. При последующей микроскопии подсчитывали количество клеток гриба, прикрепившихся к одной эпителиальной клетке. В каждом препарате анализировали не менее пяти эпителиальных клеток. Результат, называемый средним индексом адгезии (СИА), выражали в виде среднеарифметического числа адгезированных микроорганизмов Candida spp. на одной эпителиальной клетке (АКС). Интенсивность адгезии грибов рода Candida подразделяли на три степени. Низкой считалась степень адгезии при прилипании от 1 до 5 клеток гриба на одну эпителиальную клетку (СИА 1-5 АКС); средней — при выявлении СИА от 5 до 10 АКС, высокой — при СИА более 10 АКС на одной эпителиальной клетке.

Молекулярно-генетическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и кишечника проводилось в НИЛ «Диагностика», г. Санкт-Петербург. Исследовали биоптаты из антрального отдела желудка и биоптаты из ректального отдела кишечника, взятые на расстоянии 5 см от ануса, на предмет выявления генов Н. pylori и генов Candida albicans. Проводилась детекция генов CagA, UreC Н. pylori и генов Sap2, Hwpl и Alp7 Candida albicans посредством ПЦР.

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у обследованных больных, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием методов статистического анализа.

Исходные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере с программным обеспечением Microsoft Word (Office 2007) с помощью пакета прикладных программ StatSoft (версия Statistica 8.0) для Windows. Математическая обработка данных начиналась с оценки вида распределения признака в выборке путем изучения параметров, характеризующих центральную тенденцию и рассеяние наблюдений по области значений признака. При этом были отслежены и исключены из матрицы наблюдений выскакивающие (аномальные) значения результатов, выходящие за пределы 99% интервала возможных значений по закону нормального распределения. Далее для признаков с нормальным распределением проводился расчет средних значений числовых характеристик клинико-лабораторных и морфологических показателей, стандартной ошибки среднего и оценка значимости различий средних значений показателей в независимых выборках с помощью t-критерия Стьюдента. При этом принято представление данных в виде M±s, где M — среднее значение показателя, s — среднее квадратичное отклонение. Для оценки взаимосвязи количественных признаков с нормальным распределением использовался параметрический корреляционный анализ Пирсона (коэффициент корреляции г). Для оценки различий качественных признаков использовался непараметрический критерий Пирсона %2. Из вероятностно-статистических методов использовался множественный регрессионный анализ. Для проверки качества уравнений регрессии использовался коэффициент множественной детерминации R2. Проверка значимости регрессионных моделей осуществлялась при помощи F-критерия Фишера, а достоверности отдельных коэффициентов уравнения регрессии — при помощи t-критерия Стьюдента. Критический уровень достоверности (р) нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности кандидоза кишечника у пациентов с хроническим гастродуоденитом

Результаты обследования пациентов с ХГД до и после проведенной антихе-ликобактерной терапии продемонстрировали достоверную положительную динамику клинической и эндоскопической картины хронического гастродуодени-та у наблюдаемых больных (снижение выраженности болевого синдрома и регрессия явлений желудочной диспепсии, р 0,05

Candida tropicalis 4(20) 5 (23,8) >0,05

Candida glabrata 0 2 (9,5) >0,05

Candida krusei 0 0

Частота выявления видов Candida жт-albicans, абс. (%)* 4(20) 7 (33,3) >0,05

СИА буккальный эпителий, АКС, M±s 2,90±1,17 4,69±0,52 0,05

Candida tropicalis 2 (22,2) 4(18,2%) >0,05

Candida glabrata 0 2(9,1%) >0,05

Candida krusei 0 1 (4,5%) >0,05

Частота выявления видов Candida non-albicans, абс. (%) 2 (22,2) 7(31,8) >0,05

СИА буккальный эпителий, АКС, M±s 4,1 ±2,1 7,67±1,16 0,05).

Примечание. * — частота выявления в группе пациентов, имеющих избыточный рост дрожжевых микромицетов.

Представители УПМ были обнаружены в фекалиях у 70% больных с ЯБ после лечения, представители Candida spp. определялись в избыточном количестве у 36,7% больных, что достоверно отличалось от частоты выявления дрожжевых микромицетов у пациентов ЯБ до начала эрадикационной терапии (х2=7,35, р 0,05) от таковых у Candida albicans (см. табл. 2).

В иммунологическом анализе крови у пациентов с ЯБ после лечения достоверно увеличилось количество IgA, уменьшилось количество цитотоксических лимфоцитов CD8+ и увеличились значения иммунорегуляторного индекса, что свидетельствовало об адекватном иммунном ответе у большинства пациентов, связанном с реакцией на пролиферацию УПМ в кишечнике.

При молекулярно-генетическом исследовании биоптатов из антрального отдела желудка и кишечника на предмет выявления генов адгезии и инвазии Candida albicans после проведения эрадикационной терапии у пациентов с ЯБ было обнаружено увеличение частоты обнаружения генов вирулентности и патоген-ности всех трех семейств (табл. 3).

Частота выявления генов Candida albicans в биоптатах из антрального отдела желудка и прямой кишки до и после 10-дневного курса эрадикационной терапии у пациентов

с язвенной болезнью

Гены До лечения (п=60), абс. (%) После лечения (п=60), абс. (%) х2 Р

Биоптаты из антрального отдела желудка

Hwpl Candida albicans 5 (8,3) 24 (40) 13,25 F (таб.), р 0,05

Количество Candida spp., -lg КОЕ/г, M±s 4,50±0,40 He определялось

Виды Candida spp., абс. (%)* Candida albicans 74 (69,8) 54 (78,26%) 0,05

Candida glabrata 20(18,9) 18 (26,1%) >0,05

Candida krusei 2(1,9) 0 >0,05

Выявление двух видов грибов, абс. (%) 5 (4,95) 11(15,9) 10 3 КОЕ/r фекалий

100% 80% 60% 40% 20% 0%

Рис. 2. Частота выявления симптомов кишечной диспепсии у пациентов с язвенным колитом с низким и высоким уровнем Candida spp. в фекалиях. По оси абсцисс — симптом в группах с разным уровнем пролиферации дрожжевых микромицетов, по оси ординат-частота выявления симптома у пациентов с ЯК.

Примечание: показаны симптомы, при которых различия по частоте выявления в группах с разным уровнем пролиферации грибов достоверны (р 0,05

Candida glabrata 19(21,8) 1 (7,2) >0,05

Candida krusei 2 (2,2) 0 >0,05

Выявление двух видов грибов, абс. (%) 5 (5,75) 0 >0,05

СИА буккальный эпителий, M±s, АКС 9,7±0,9 8,16±0,19 0,05

Гены Candida albicans не выявлены (%) 2(6,7) 9 (45,0) 10,276 F (таб.), р 5 -lg КОЕ/г (референтные значения 0,05

Количество Candida spp., -lg КОЕ/г, M±s 5,83±0,67 —

Candida albicans 14 (58,3) 10 (56,7) >0,05

Виды Candida Candida tropicalis 6(25) 5 (27,8) >0,05

spp., абс. (%) Candida glabrata 4(16,7) 3 (16,7) >0,05

Candida krusei 0 0 0

Выявление двух видов грибов 0 0 0

СИА буккальный эпителий, АКС 12,28±0,17 10,14±2,93 0,05

Hv/pl Candida albicans 54 (90%) 22 (73%) 4,23 >0,05

Alp7 Candida albicans 16 (26,7%) 7 (23%) 0,116 >0,05

Гены Candida albicans не выявлены 0 5 (16,7%) 10,68 >0,05

Достоверные различия были выявлены при сравнении субъективных симптомов заболевания в группах пациентов с БК с различным уровнем пролиферации дрожжевых грибов в толстой кишке. У больных с БК в группе Csp+ отмечались частые жалобы на недомогание (66,7% случаев против 55,6% в группе Csp-, р 0,05

Candida glabrata 4(21) 0 >0,05

Candida krusei 0 0 >0,05

СИА буккальный эпителий, M±s, АКС 12,67±2,7 10,2±4,5 >0,05

СИА кишечный эпителий, M±s, АКС 15,6±1,9 10,3±2,5 0,05). У 50% пациентов группы ГКС+ и у 40% больных группы ГКС- обнаружены виды Candida non-albicans, различия не были достоверными, р>0,05.

У всех больных с БК в группах ГКС+ и ГКС- в биоптатах из антрального отдела желудка выявлены гены Candida albicans. В биоптатах из прямой кишки гены Candida albicans обнаружены у 93,3% пациентов группы ГКС+ и у 33,3% больных группы ГКС-. В обеих группах и в желудке, и в кишечнике преобладали гены Sap2 и Hwpl Candida albicans. У 63,9% пациентов группы ГКС+ и 45,8% пациентов группы ГКС- в биоптатах из антрального отдела желудка выявлены два гена.

Анализ данных, полученных при обследовании пациентов с БК, показал, что у всех больных при микробиологическом исследовании кала обнаружены признаки нарушений состава фекальной микрофлоры, проявляющиеся в глубоком угнетении представительства облигатной микрофлоры и значительной пролиферации представителей комменсальной микрофлоры, что подтверждало гипотезу о роли микробного фактора в патогенезе ВЗК. У 40% пациентов с БК обнаружены избыточная пролиферация грибов рода Candida в кишечнике и увеличение частоты выявления грибов видов Candida поп-albicans в фекалиях и полости рта, адгезивные свойства обнаруженных микромицетов соответствовали высокой степени адгезии. При назначении ГКС у пациентов с БК наблюдались увеличение пролиферации Candida spp. в кишечнике и других биотопах пищеварительного тракта и усиление их патогенных и вирулентных свойств, в том числе увеличение частоты обнаружения гена Hwpl Candida albicans. У обследованных пациентов с Ж и БК признаки кишечной диспепсии, служащие проявлением основного заболевания, маскировали клиническую картину неинвазивного кандидоза кишечника.

Наиболее полно объясняющей дисперсию целевой переменной «содержание грибов рода Candida в кишечнике» по данным множественного регрессионного анализа для БК явилась следующая модель:

Y = -10,03 + 1.49Х, + 0,06Х2+ 1,ЗЗХ3 — 1,43Х,+ 5,23Х5 —0,53X6 + 2,57X7+ 1,32Х8+ 1,51Х9 +0,77Х10,

Y — содержание грибов рода Candida в кишечнике, -lgKOE/r; X] — ложные позывы на дефекацию (0 — нет, 1 — есть); Х2 — частота стула, количество раз в неделю;

Х3 — боли в животе (0 — нет, 1 — слабые, 2 — умеренные, 3 — сильные);

Xt — количество эритроцитов в периферической крови, абс. (1012/л);

Х5 — количество моноцитов в периферической крови, абс. (Ю9/л);

Х6 — уровень а2-глобулинов в периферической крови, г/л;

Х7 — уровень триглицеридов в периферической крови, ммоль/л;

Х8 — количество переваренных растительных волокон в фекалиях (0 баллов,

1 балл, 2 балла, 3 балла); Х9 — наличие лимфоидных фолликулов при гистологическом исследовании био-

птатов (0 — нет, 1 — да), -lgKOE/r фекалий; Хю — содержание Enterobacter agglomerans в фекалиях, -lgKOE/r.

Для этой модели высокий коэффициент множественной детерминации R = 0,987 свидетельствует о тесной связи факторных признаков с результативным признаком. F-критерий Фишера (факт.) = 53,51, F-критерий Фишера (таб.) = 1,95, F (факт.) > F (таб.), р 10 АКС на 1 эпителиальной клетке 4 балла

Оценка значений АНККИ

Количество баллов Интерпретация

5-10 Неинвазивный кандидоз кишечника, легкая степень

10-15 Неинвазивный кандидоз кишечника, умеренная степень

15 баллов Кандида-ассоциированная диарея, тяжелый неинвазивный кандидоз кишечника

До лечения у 36,3% пациентов в фекалиях обнаружен рост грибов рода Candida, неинвазивный кандидоз кишечника, согласно АНККИ, определен у 11,1% больных, у остальных пациентов имело место кандидоносительство. После проведенной эрадикационной терапии у пациентов с ХГД пролиферация Candida spp. в фекалиях выявлена в 64% случаев, при этом частота неинвазив-ного кандидоза кишечника у пациентов возросла до 44% (х2=5,07, р 15 баллов показано назначение комбинации натамицина и пробиотического препарата: натамицин в дозе 100 мг 4 раза в сутки per os 10 дней и препараты на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки per os или препараты на основе Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки per os 14 дней.

Этап 2 — повторное определение АНККИ после завершения лечения.

При АНККИ 10 баллов показано назначение комбинации натамицина и пробиотического препарата: натамицин в дозе 100 мг 4 раза в сутки per os 10 дней и препараты на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки per os или препараты на основе Lactobacillus acidophilus по 2 кишечнорастворимые капсулы 2 раза в сутки per os 14 дней.

Этап 3: определение АНККИ после завершения лечения.

При АНККИ 6 баллов проводят обследование пациента для исключения микологического поражения слизистых оболочек и внутренних органов и назначают консультацию клинического миколога для изучения данных обследования и выбора дальнейшей тактики ведения больного.

Важно подчеркнуть, что при пролонгировании факторов риска, таких как прием ГКС, назначение нерезорбируемых антимикотических препаратов в течение длительного периода нежелательно из-за возможного развития побочных эффектов (диареи, болей и тяжести в животе, появления и усугубления симптомов кишечной диспепсии). Данное обстоятельство неприемлемо для пациентов с патологией пищеварительной системы, у которых развитие нежелательных явлений, связанных с приемом нерезорбируемых антимикотиков, может приводить к усугублению имеющихся подобных симптомов и ухудшению клинической картины основного заболевания.

Риск развития кандидоза кишечника у пациентов с ВЗК, длительно принимающих ГКС, многократно возрастает. Нами была предложена модель профилактического лечения кандидоза кишечника, включающая прием пробиотического препарата с целью предотвращения неинвазивного кандидоза кишечника

с первого дня назначения ГКС и до окончания курса приема стероидов. Модель была апробирована у пациентов с ЯК, получавших ГКС в схемах лечения, с помощью пробиотического препарата, созданного на основе двух взаимопотенци-рующих штаммов Lactobacillus acidophilus. Полученные результаты свидетельствуют о ее высокой эффективности.

Больным с неспецифическим язвенным колитом, получавшим ГКС, было проведено профилактическое лечение пробиотическим препаратом на основе штаммов Lactobacillus acidophilus по 1 капсуле, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, per os 2 раза в сутки в течение периода лечения ГКС. У пациентов, получающих препарат пробиотик на основе штаммов Lactobacillus acidophilus в качестве профилактического средства через 21 день терапии индекс АНКК достоверно снизился (р участия автора’100%.

Основные положения, выносимые на защиту

IV Обнаружение избыточного количества грибов родя Candida в кале у пациентов с поражением, верхних; отделов, пищеварительного тракта (язвенная* болезнь и хронический гастродуоденит) свидетельствует о кандидоноси-тельстве, тогда как у пациентов с поражением нижних отделов пищеварительного тракта (болезнь Крона и язвенный колит) при выявлении; избыточной пролиферации грибов рода Candida в,большинстве случаев имеет место неинвазивный кандидоз кишечника;

2: В; результате использования антибактериальных препаратов; для эрадикационной терапии Н. pylori-ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта3 или глюкокортикостероидов > в качестве средства; базисной терапии воспалительных заболеваний? кишечника, происходит модификация интестинального биотопа и индукция пролиферации? пула грибов? рода Candida в составе просветной микрофлоры, толстой кишки, что способствует увеличению кандидоносительства, изменению* формы взаимодействия, грибов; рода Candida с макроорганизмом и развитию неинвазивного кандидоза кишечника.

3; Клиническая; диагностика неинвазивного кандидоза кишечника5 у пациентов. с гастроинтестинальной патологией, получающих антибактериальную терапию или глюкокортикостероидные препараты, представляет определенные трудности вследствие неспецифичности симптомов кишечной диспепсии, являющихся признаками основного заболевания -и неинвазивного кандидоза кишечника; Персистенция данных симптомов может быть обусловлена развитием неинвазивного кандидоза кишечника;.

4. На фоне лечения антибактериальными или глюкокортикостероид-ными препаратами изменяется видовой; состав грибовtрода, Candida в биотопах пищеварительного тракта: увеличивается частота обнаружения, дрожжевых микромицетов; видов Candida поп-albicans, которые обладают, сходными с видом (Candida а1Ысапз&дтезивньти, свойствами:

5: Неинвазивный кандидоз кишечника при гастроинтестинальной патологии характеризуется избыточным ростом грибов рода Candida, их высокой адгезивной? и инвазивной способностью и увеличением? количества условно-патогенных микроорганизмов и их ассоциаций на фоне снижения количества облигатных представителей микрофлоры; кишечника.

6. При назначении антибактериальных препаратов или стероидной терапии возрастают адгезивные и/или инвазивные свойства микромицетов в биотопах пищеварительного тракта, что подтверждается увеличением1 частоты обнаружения генов семейств Alp и/или Hwp Candida albicans и устойчивой достоверной? прямой; корреляцией адгезивных свойств дрожжевых микромицетов ;и частотой?детекции данных генов;.

7. Лечение неинвазивного кандидоза кишечника целесообразно осуществлять с помощью нерезорбируемых антимикотических препаратов и/или лекарственных средств;, способствующих элиминации дрожжевых микроми-. цетов и восстановлению^ микрофлоры толстой кишки. Посредством одновременного назначениям антибактериальных препаратов или глюкокортикосте-роидов и пробиотических препаратов; созданных на основе: конкурентных антагонистов дрожжевых микромицетов, возможно осуществить * профилактику развития неинвазивного кандидоза; кишечника и повысить эффективность терапии гастроинтестинальных заболеваний.

Апробация результатов работы

Основные результаты и положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на 10-м юбилейном Международном; СлавяноБалтийском форуме «Санкт-Петербург- Гастро-2008 (Санкт-Петербург, 2008); 11-м Международном Славяно-Балтийском; форуме «Санкт

Петербург- Гастро-2009» (Санкт-Петербург, 2009); Международном Конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург,

2008); II Международном Конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 2009); XXXII Международном Конгрессе ЗОМЕБ (Санкт-Петербург, 2009); 6-й объединенной научной сессии и 2-м Международном конгрессе по пробиотикам «Санкт-Петербург- Пробиотики-2009» (Санкт-Петербург, 2009), X Съезде Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) (Москва, 2009), 3-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург — Фармакотерапия-2009» (Санкт-Петербург,

2009); 4-м междисциплинарном Российском конгрессе «Человек и проблемы зависимостей» (г. Архангельск, 2010); 12-м Международном СлавяноБалтийском форуме «Санкт-Петербург- Гастро-2010» (Санкт-Петербург,

По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, в том числе 12в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования, проведенного по теме диссертации, внедрены в практику в гастроэнтерологическом отделении больницы Петра Великого (Санкт-Петербург), ГУ «Научный центр реконструктивной и восстановительной’хирургии Сибирского отделения РАМН» (г. Иркутск), отделении терапии Централыюй клинической больницы гражданской авиации (Москва), в гастроэнтерологическом отделении 1472-го°окружного госпиталя (г. Севастополь, Украина), гастроэнтерологическом отделении ГУЗ «Республиканская клиническая! больница» МЗ РТ (г. Казань), терапевтическом отделении ГУЗ «Саратовская обсластная больница (г. Саратов), микологической клинике НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина (Санкт

Петербург). Полученные в результате исследования данные используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО МГМСУ Росз-драва (Москва); на кафедре клинической микологии, иммунологии и аллергологии ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава (Санкт-Петербург); на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» (г. Казань); на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.° Разумовского (г.°Саратов)на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова Росздрава (Санкт-Петербург); на кафедре гастроэнтерологии ГИУВ МО РФ (Москва).

Заключение диссертационного исследования на тему «Кандидоз кишечника у пациентов с гастроинтестинальной патологией (особенности патогенеза, диагностика, лечение, профилактика»

1. Частота обнаружения грибов рода Candida в кишечнике при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта (хронический гастро-дуоденит, язвенная болезнь) варьирует от 25 до 35%, при этом.характерным вариантом существования^ Candida spp. является кандидоносительство. При воспалительных заболеваниях нижних отделов пищеварительного тракта (язвенный колит и болезнь Крона) частота обнаружения грибов рода Candida в кишечнике увеличивается до 70% с преобладанием неинвазивного кандидоза кишечника, который выявляется у 50% пациентов, в то время как у остальных больных имеет место кандидоносительство.

2. Назначение антибиотических средств с целью эрадикационной терапии Я. pylori при хроническом гастродуодените и язвенной болезни способствует увеличению частоты кандидоносительства и развитию неинвазивного кандидоза кишечника. У пациентов с воспалительными заболеваниями нижних отделов пищеварительного тракта увеличению1 частоты неинвазивного кандидоза кишечника способствует назначение глюкокортикостероидов в схемах лечения* Назначение антибиотических, средств с целью эрадикации Я. pylori при хроническом гастродуодените и язвенной болезни способствует увеличению частоты развития неинвазивного кандидоза кишечника и кандидоносительства. У пациентов с воспалительными заболеваниями нижних отделов пищеварительного тракта назначение глюкокортикостероидов в схемах лечения способствует увеличению частоты развития неинвазивного кандидоза кишечника.

3. При увеличении пролиферации дрожжевых микромицетов и развитии неинвазивного кандидоза кишечника ухудшается клиническое течение заболеваний верхних и нижних отделов пищеварительного тракта. У пациентов с патологией пищеварительной системы клиническая картина кишечной диспепсии может маскировать симптомы неинвазивного кандидоза кишечника.

4. При лечении антибактериальными препаратами или глюкокортико-стероидами имеет место изменение видового состава грибов рода-Candida в биотопе толстой кишки и в полости рта. Изменение видового состава Candida spp. характеризуется увеличением-частоты выявления дрожжевых микро-мицетов видов Candida non-albicans, которые в данных условиях обладают повышенными адгезивными свойствами.

5. У пациентов с гастроинтестинальной патологией неинвазивный кандидоз кишечника, сопровождающийся увеличением адгезивных и инва-зивных свойств Candida spp., характеризуется изменениями видового и количественного состава представителей кишечной микробиоты. Основными изменениями являются увеличение пролиферации условно-патогенных микроорганизмов и возникновение различных ассоциаций комменсалов на фоне снижения количества представителей облигатной микрофлоры.

6. При назначении антибактериальной терапии у пациентов* с гастроинтестинальной патологией достоверно чаще выявляются грибы рода Candida с повышенными адгезивными свойствами, что подтверждается достоверным обнаружением в их геноме гена Alp7 Candida albicans в биоптатах из ан-трального отдела желудка и прямой кишки, при назначении стероидной терапии активизируются инвазивные свойства грибов рода Candida, что подтверждается частым выявлением в биоптатах из антрального отдела желудка и прямой кишки гена Hwpl Candida albicans, ответственных за морфологическую трансформацию гриба из дрожжевой формы в псевдомицелиальную.

7. У пациентов с патологией пищеварительной системы и неинвазив-ным кандидозом кишечника при использовании антимикотических средств улучшается клиническая картина основного заболевания. Нерезорбируемый антимикотический препарат натамицин, применяемый для лечения неинва-зивного кандидоза кишечника, обладает высокой способностью к элиминации грибов рода Candida из кишечника и снижению их патогенных свойств. Пробиотические препараты на основе Saccharomyces boulardii и препараты на основе Lactobacillus acidophilus отличаются опосредованным антимикоти-ческим действием за счет конкурентного антагонизма, улучшают количественный и качественный состав микробиоценоза кишечника, что также позволяет их использовать в качестве средств профилактики неинвазивного кан-дидоза кишечника.

1. Для дифференциальной диагностики кандидоносительства и неин-вазивного кандидоза1 кишечника рекомендуется определение индекса активности неинвазивного кандидоза кишечника. В план обследования пациентов с патологией пищеварительной системы, получающих лечение антибактериальными и/или глюкокортикостероидными препаратами, необходимо включать микробиологическое исследование фекалий и определение адгезивных свойств штаммов выявленных микромицетов к клеткам кишечного или бук-кального эпителия.

2. Выбор лечебного воздействия при выявлении неинвазивного кандидоза кишечника у пациентов декретируемых групп следует осуществлять после определения степени тяжести патологического состояния на основании АНККИ. Средством «первой линии» для пациентов с умеренной и тяжелой степенью неинвазивного кандидоза кишечника является нерезорбируемый в кишечнике препарат натамицин, применяемый в дозе 400 мг в сутки в течение 10 дней; у пациентов с легкой степенью кандидоза возможно назначение пробиотиков на основе Saccharomyces boulardii по 1 капсуле 2 раза в сутки или препаратов Lactobacillus в стандартных дозировках в виде кишечнорас-творимых капсул на 14—21 день.

3. При обнаружении в микробиологическом анализе кала видов Candida поп-albicans целесообразно5 начинать терапию неинвазивного кандидоза кишечника с назначения натамицина в дозе 400 мг в сутки в течение 10 дней с последующим тактическим решением о прекращении антимикотической терапии либо о дополнительном назначении пробиотического препарата в течение 10-14 дней в стандартной терапевтической дозе. Основанием для выбора терапии служит определение АНККИ.

4. Пациентам, длительно получающим антибактериальную и/или глю-кокортикостероидную терапию, рекомендуется назначение пробиотических препаратов в стандартных терапевтических дозах в течение всего курса лечения в целях предупреждения развития неинвазивного кандидоза кишечника.